Resultados

INCIDENCIA

Sabemos de 29 pacientes con CDG-Ia en Dinamarca, 17 de los cuales nacieron entre 1990 y 1998, lo que corresponde a una incidencia de 1 por 41 000 recién nacidos (todos los genotipos incluidos). Veinticinco de los 29 niños tenían el genotipo R141H/F119L, lo que corresponde a una incidencia de 1 por cada 47 000 recién nacidos. En este cálculo, cada conjunto de gemelos idénticos se contó como un solo paciente.

FENOTIPO CLÍNICO

A menos que se especifique lo contrario, los dos niños que murieron como neonatos se excluyen de los siguientes análisis de las manifestaciones clínicas.

CURSO NEONATAL

Veintidós pacientes nacidos a término tuvieron pesos y longitudes normales al nacer; la media de la SDS para el peso y la longitud fue de -0,3 (SD = 2) y 0 (SD = 2), respectivamente. Tres neonatos prematuros (un paciente con una edad gestacional de 36 semanas y un conjunto de gemelos con una edad gestacional de 35 semanas) tuvieron un peso y una longitud adecuados. Seis niños tuvieron puntuaciones de Apgar inferiores a ocho al minuto. Estos y otros 15 niños fueron hospitalizados como neonatos debido a cianosis, dificultad respiratoria, hipoglucemia, rasgos dismórficos, edema, letargo, problemas de alimentación y/o retraso en el desarrollo.

Dos niños murieron como neonatos. Un paciente desarrolló tromboembolias de la aorta abdominal y la arteria ilíaca común tras un cateterismo de la arteria umbilical; murió a los 10 días de edad durante un cateterismo cardíaco. Otro recién nacido murió como consecuencia de la rotura del tentorium cerebelli.

SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES

Los 23 pacientes tuvieron graves problemas de alimentación en los dos primeros años de vida. Mostraban poco interés por amamantar o tomar el biberón, tardaban en comer con cuchara y en comer alimentos sólidos. Las dificultades de alimentación motivaron la alimentación por sonda nasogástrica en 11 niños y la colocación de una gastrostomía en un niño. El retraso en el desarrollo fue muy importante en los primeros años de vida. A la edad de 7 meses, la SDS media para el peso era de -3,0 (SD = 2), y la SDS media para la longitud era de -2,4 (SD = 2). Los datos completos de crecimiento longitudinal se comunicarán por separado. Los vómitos y la diarrea fueron prominentes (tabla 1), especialmente durante las infecciones intercurrentes.

HALLAZGOS NEUROLÓGICOS

El retraso craneal y la mala fijación visual hacían evidente el retraso del desarrollo en los 23 pacientes antes de los 6 meses de edad. La hipotonía, la ataxia, la atrofia muscular periférica y la falta de reflejos tendinosos profundos fueron hallazgos uniformes. La tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética del cerebro fueron normales en dos pacientes examinados antes de los 4 meses de edad, pero 18 niños examinados después de los 3 meses de edad tenían atrofia cerebelosa. Diez niños también tenían atrofia supratentorial (cortical y/o central). Los dos pacientes sin atrofia cerebelosa fueron examinados por TC sólo una vez, a los 2 días y a los 4 meses de edad, respectivamente. En ocho de los 10 pacientes, las imágenes posteriores, entre un mes y siete años después, mostraron una progresión de la atrofia cerebelosa, y cuatro pacientes tuvieron una progresión de la atrofia supratentorial. El sistema nervioso central era macroscópicamente normal en los dos niños que murieron siendo neonatos. Se dispuso de mediciones del perímetro cefálico de 22 niños. La media del perímetro cefálico SDS disminuyó de cero a -1,9 SD desde los 3 meses hasta los 5 años de edad. Las convulsiones febriles fueron muy frecuentes (tabla 1). La edad media del primer evento fue de 17 meses (rango 3-53 meses). Las convulsiones afebriles ocurrieron en 13 niños, ocho de los cuales tuvieron convulsiones recurrentes. No hubo preponderancia de ningún tipo de convulsión. Los tipos observados incluían convulsiones generalizadas (tónico-clónicas, atónicas y de ausencia) y convulsiones focales (parciales simples y complejas). Tres niños sufrían cefaleas recurrentes de tipo migrañoso.

Episodios similares a un ataque

En el 52% de los pacientes se produjeron episodios similares a un ataque con hemiplejía y/o coma durante más de 24 horas. La edad media del primer episodio fue de 3,6 años (rango 0,6-8,8 años). La mayoría de estos episodios aparecieron asociados a fiebre y convulsiones. Seis pacientes tuvieron más de un episodio. La TC del cerebro realizada durante las enfermedades similares al ictus no reveló patología focal (n = 5). La hemiplejía remitió en periodos de dos días a seis meses. Un niño tuvo una pérdida permanente de habilidades tras un episodio similar a un ictus a la edad de 10 años.

Disfunción hepática

Se observó hepatomegalia (borde del hígado a más de 3 cm por debajo del margen costal derecho) en el 48% de los pacientes. Todos los pacientes tenían aminotransferasas séricas elevadas y protrombina y/o antitrombina III bajas. Las mediciones seriadas de las aminotransferasas séricas mostraron una mejora con el aumento de la edad, pero el deterioro se produjo durante las infecciones intercurrentes (datos no mostrados). Todos los niños tenían concentraciones bajas de albúmina, pero sólo se observó ascitis en seis pacientes (tabla 1). Se observaron hemorragias gastrointestinales, mucosas o cutáneas en el 35% de los pacientes, pero ninguno de estos episodios supuso una amenaza para la vida.

INTEGRACIÓN CARDIACA

La ecocardiografía durante el primer año de vida reveló derrames pericárdicos en 10 de los 19 pacientes examinados (tabla 1). Fue necesario el drenaje quirúrgico en cuatro casos con compromiso de la función ventricular, y en un paciente los derrames recurrentes llevaron a la pericardiectomía. Los derrames pericárdicos de los restantes pacientes se mantuvieron estables o remitieron espontáneamente. No se detectó ninguna anomalía estructural ni cardiomiopatía.

Características dismórficas

Los 23 niños tenían pezones invertidos en la primera infancia. En el examen más reciente los pezones invertidos seguían presentes en todos los pacientes menos en dos, una niña de 9 años y un niño de 15 años. En el 91% de los niños se habían observado bolsas de grasa subcutáneas suprapúbicas, perineales y/o glúteas. En el examen más reciente, dichas almohadillas de grasa habían desaparecido en nueve pacientes (rango de edad de 1,6 a 19,3 años).

Los rasgos faciales dismórficos eran un hallazgo uniforme e incluían fisuras palpebrales almendradas e inclinadas hacia arriba y un maxilar prominente con dientes permanentes muy espaciados. Las orejas parecían grandes, pero la longitud de las orejas estaba por debajo de +1 DE en todos los casos excepto en dos (n = 14, datos no mostrados).8 Las orejas probablemente parecían grandes debido a un crecimiento insuficiente de la cabeza y a la microcefalia.

Se informó de un rango limitado de movimiento de las articulaciones, especialmente de los codos y las rodillas, en el 52% de los recién nacidos. La fisioterapia mejoró la amplitud de movimiento en la mayoría de estos niños. Uno de los pacientes tenía pies zambos congénitos. La mayoría de los varones tenían hidroceles, hernias inguinales y/o testículos no descendidos (tabla 1).

ANORMALIDADES OULARES

Todos los pacientes tenían esotropía. Se informará por separado de una investigación sistemática de otras anomalías oculares. Se detectó una discapacidad auditiva neurogénica grave en tres de los nueve pacientes sometidos a pruebas de potenciales evocados del tronco cerebral. Dos de estos niños tienen hermanos afectados sin problemas de audición. Once pacientes habían tenido otitis media purulenta recurrente, y tres niños tenían una pérdida de audición conductiva causada por la perforación permanente de la membrana timpánica.

ANORMALIDADES ESQUELÉTICAS

La cifosis estaba presente en el 48% de los pacientes mayores de 3 años. El pectus carinatum o excavatum fue un hallazgo constante después de los 2 años. Se observaron fracturas causadas por traumatismos mínimos en dos niños y cuatro niñas, una de las cuales había tenido cinco fracturas de huesos tubulares grandes.

Eventos tromboembólicos

Dos pacientes tuvieron tromboembolias durante el período neonatal. Un niño tuvo una oclusión de una arteria ilíaca común en el segundo día de vida, pero la terapia trombolítica restableció el flujo sanguíneo. La otra paciente con tromboembolias de la aorta abdominal y de una arteria ilíaca común tras la cateterización de la arteria umbilical falleció en el período neonatal.

HALLAZGOSENDOCRINOLÓGICOS

Ninguna de las niñas tuvo un inicio espontáneo de la pubertad (n = 3), y los análisis hormonales mostraron un hipogonadismo hipergonadotrópico (n = 3). La ecografía mostró genitales internos hipoplásicos (n = 2), y no se observó respuesta de estradiol durante una prueba de estimulación de gonadotropina menopáusica humana (n = 1, Humegon, Organon, 75 IE por vía intramuscular una vez al día durante 14 días). El tratamiento con estradiol (1 mg diario) indujo el desarrollo de tejido mamario y vello púbico en dos hembras.

Capacidad funcional

Cuatro pacientes fueron capaces de sentarse sin apoyo a la edad de 20 meses a 5 años. Cinco niños mayores de 4 años (rango de 4,3 a 9,9 años) fueron incapaces de sentarse sin apoyo. Dos pacientes caminaban con la ayuda de un rolator, y la mayoría se movían en una silla de ruedas o en un andador. Dos pacientes no habían alcanzado la función ambulatoria a los 9 años de edad. Todos los pacientes, excepto cuatro, tenían que ser alimentados. Sólo un paciente estaba entrenado para ir al baño. Un paciente tenía un discurso comprensible, y 10 pacientes tenían un vocabulario activo de 10-50 palabras comprensibles para otros que no fueran familiares cercanos. El vocabulario pasivo era generalmente mejor. El resultado funcional era variable incluso entre hermanos y gemelos idénticos.

MORTALIDAD

Siete pacientes habían muerto. Un paciente murió a la edad de 15 años tras un accidente de coche, otro murió a los 10 días de edad durante un cateterismo cardíaco, y un tercero murió siendo un recién nacido como resultado de la ruptura del tentorium cerebelli. Excluyendo a estos tres pacientes, cuatro habían fallecido por causas presuntamente relacionadas con la CDG-Ia. Las causas de muerte fueron neumonía (4,3 y 6,0 años), shock séptico (1,8 años) y enfermedad infecciosa no clasificada (9,9 años).