Thomas comenzó a aparecer en papeles en la pantalla a mediados de la década de 1990, y tuvo papeles menores en varias películas, como Teoría de la conspiración (1997), No puedo esperar (1998) y Crueles intenciones (1999). Su primer papel protagonista fue en el romance adolescente Save the Last Dance, que protagonizó junto a Julia Stiles. La película se estrenó en enero de 2001 y se convirtió en un éxito entre el público adolescente, recaudando más de 90 millones de dólares a nivel nacional. Posteriormente, Thomas apareció en papeles secundarios en las películas Barbershop y Halloween: Resurrección, ambas estrenadas en 2002. Thomas fue miembro del reparto de The District, una serie policíaca de televisión que se emitió en la CBS de 2000 a 2004.

Thomas interpretó al personaje recurrente Alan Townsend en Reaper. También interpretó el personaje recurrente de Karl Dupree en Lie to Me. En 2009, se subió al escenario, interpretando el papel principal de Otelo para el Theatre for a New Audience de Nueva York. Esta producción se trasladó al Intiman Theatre de Seattle durante el verano. En 2012, trabajó con Ioan Gruffudd y Sarah Michelle Gellar en Ringer. En un principio fue elegido para interpretar a Cyborg en Justice League: Throne of Atlantis, en sustitución de Shemar Moore de Justice League: War, que inicialmente no estaba disponible para retomar su papel. Pero después de que Sean Patrick Thomas grabara el papel, Shemar Moore volvió a estar disponible, por lo que Andrea Romano, en aras de la continuidad, volvió a interpretar a Thomas con Shemar Moore, que hizo la sincronización labial con la actuación anterior de Thomas. Patrick Thomas interpretó al Dr. Michael Cayle en la película de terror Deep in the Darkness, basada en la novela homónima de Michael Laimo.