Esa opinión no fue compartida por el Grupo de Trabajo de la Asociación Americana de Psiquiatría (APA) sobre las benzodiacepinas, que informó al año siguiente que estos fármacos eran medicamentos eficaces con efectos adversos leves y un bajo potencial de abuso cuando se prescribían correctamente.3,4 Gran parte de la investigación sobre las benzodiacepinas en la década de 1990 estuvo dirigida a definir los efectos específicos del uso a largo plazo y a examinar el complejo de receptores de ácido g-aminobutírico (GABA)-benzodiacepina para encontrar formas de aislar los efectos ansiolíticos. En investigaciones recientes se han examinado alternativas a las benzodiacepinas y se está abordando la cuestión del posible deterioro cognitivo en los pacientes que utilizan los fármacos durante largos periodos.

Mecanismo de acción

Las benzodiacepinas se unen de forma estereoespecífica a porciones únicas de los receptores GABA, que son grandes complejos proteicos situados en ciertas neuronas del SNC. Esto es importante porque el GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro. Las benzodiacepinas potencian la transmisión mediada por el GABA y son agonistas indirectos del GABA.5 Hay tres tipos de receptores GABA: GABA-A, GABA-B y GABA-C. Sólo el GABA-A parece ser modulado por las benzodiacepinas (así como por los barbitúricos y los esteroides).5 Además, una subunidad particular, la a2 GABA-A, parece ser la responsable de los efectos ansiolíticos de las benzodiacepinas. Dado que las propiedades sedantes y amnésicas de las benzodiacepinas están mediadas por otras subunidades del receptor, es teóricamente posible encontrar una molécula que se dirija más específicamente a la ansiedad.6

Uso

Las benzodiacepinas se prescriben para los espasmos musculares graves, los temblores, las convulsiones agudas, el insomnio y los síntomas de abstinencia de alcohol y drogas, pero su uso principal sigue siendo para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.7 La directriz de la APA para el tratamiento del trastorno de pánico defiende el uso de los ISRS, reservando las benzodiacepinas para el manejo de la ansiedad aguda más que para el tratamiento a largo plazo.8

Aunque durante la década de 1990 se produjo un aumento moderado en el uso de ISRS para el trastorno de pánico, más de dos tercios de este aumento se produjeron como parte del tratamiento concomitante con una benzodiacepina.9 Esto puede deberse a que otros medicamentos -incluso los ISRS- son difíciles de tolerar y no actúan tan rápidamente como las benzodiacepinas, y los pacientes pueden dejar de tomar los otros medicamentos a menos que también se administren benzodiacepinas.10 En general, las benzodiacepinas se siguen recetando más que los antidepresivos para el tratamiento de los trastornos de ansiedad; el alprazolam (Alprazolam Intensol, Xanax) es el agente más recetado para los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad.11

Efectos adversos

Las benzodiacepinas se asocian a efectos adversos como sedación diurna, problemas de atención, ataxia, deterioro de la memoria y disminución del rendimiento psicomotor.12 Algunas de las benzodiacepinas con vidas medias más largas (p. ej., diazepam, flurazepam ) están en la lista de Beers de medicamentos que se caracterizan por ser inapropiados para su uso en personas mayores.13 En particular, esas benzodiacepinas se asocian con un riesgo algo mayor de accidente de tráfico en conductores de edad avanzada.14 Otro problema conocido es el aumento del riesgo de fractura de cadera15 (aunque un estudio reciente16 no mostró ningún cambio en el riesgo ajustado por edad de fractura de cadera después de que el Estado de Nueva York redujera drásticamente su uso de benzodiacepinas en 1989). El uso concomitante de benzodiacepinas y alcohol aumenta en gran medida el riesgo de acontecimientos adversos y es una causa bien conocida de muerte, ya sea por accidente o de forma intencionada.

Sin embargo, es probable que los efectos adversos como la sedación y el deterioro de la atención se desarrollen con el tiempo, mientras que las propiedades ansiolíticas persisten con el uso a largo plazo.17

Uso a largo plazo

Quizás las cuestiones más controvertidas sobre las benzodiacepinas surgen en torno a las cuestiones de seguridad y eficacia en el uso a largo plazo. Muchas autoridades han sugerido que los ISRS y los medicamentos relacionados sean sustituidos por las benzodiacepinas en el tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad.18,19 Sin embargo, las directrices de tratamiento, promulgadas en 1998 y posteriormente, que favorecen a los ISRS frente a las benzodiacepinas para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y la fobia social sólo tuvieron un impacto modesto cuando se midió en la práctica clínica 4 o 5 años después.20

Muchos profesionales se basan en su propia experiencia clínica para concluir que el tratamiento a largo plazo con benzodiacepinas es relativamente seguro, incluso cuando se compara con los ISRS.21

El uso a largo plazo debe entenderse en el contexto de que, cada vez más, muchas afecciones mentales se consideran trastornos recurrentes o crónicos. Los trastornos del espectro de la ansiedad encajan ciertamente en ese modelo. En 1999, un grupo internacional de expertos abordó esta cuestión y recomendó incluso el uso a largo plazo de las benzodiacepinas para los trastornos de ansiedad.22 Un estudio de usuarios persistentes de alprazolam o lorazepam (Ativan, Lorazepam Intensol), que consultaron a la Fundación de Investigación de la Adicción de Toronto, demostró que la mayoría no estaban «abusando» de los fármacos ni eran «adictos» a ellos, tal y como se suelen entender estos términos. Una proporción considerable de pacientes recibía una terapia de mantenimiento adecuada para una enfermedad psiquiátrica crónica, como la ansiedad generalizada o el trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad. La mayoría de los pacientes utilizaban una dosis constante o decreciente de la medicación.23

La misma conclusión se desprende de un reciente análisis de datos longitudinales en 2.440 consumidores de benzodiacepinas a largo plazo (al menos 2 años).24 La mayoría de estos pacientes padecían graves enfermedades físicas y mentales y el uso terapéutico a largo plazo rara vez se tradujo en una escalada a una dosis elevada. «Como señalaron Shader y Greenblatt25 , la eficacia a medio plazo (de 2 a 6 meses) de las benzodiacepinas se ha demostrado repetidamente, y las pruebas adicionales de una eficacia más prolongada y continuada proceden de ensayos controlados de interrupción del tratamiento. En estos estudios, se sustituyó el placebo por una benzodiacepina de forma doblemente ciega en los pacientes que recibieron un tratamiento a largo plazo, lo que con frecuencia provocó la reaparición de los síntomas. Los estudios de seguimiento de los pacientes que interrumpieron el tratamiento con benzodiacepinas volvieron a mostrar la reaparición de los síntomas en una alta proporción (pero no en todos), incluso con la interrupción gradual. Llegaron a la conclusión de que la interrupción periódica y cuidadosa de las benzodiacepinas debería identificar el subgrupo de pacientes que realmente necesitan una terapia continua a largo plazo y puede ser un compromiso razonable. Sin embargo, siguen existiendo preocupaciones sobre los efectos adversos a largo plazo de las benzodiacepinas, que deben tenerse en cuenta.

Deterioro cognitivo

El deterioro cognitivo derivado del uso a largo plazo de las benzodiacepinas es un tema que está llamando cada vez más la atención. La memoria (especialmente la amnesia anterógrada), la capacidad visoespacial, la velocidad de procesamiento y el aprendizaje verbal podrían verse afectados negativamente por el uso prolongado de benzodiacepinas. Sin embargo, los pacientes no suelen ser conscientes de estas dificultades o las subestiman. Una de las complicaciones es que los propios trastornos de ansiedad se asocian con déficits cognitivos, especialmente en lo que respecta a la atención y la concentración.

Los escáneres de TC no muestran ninguna diferencia en los cerebros de los pacientes que toman benzodiacepinas a largo plazo en comparación con los controles.26 Los estudios sobre los efectos de las benzodiacepinas a largo plazo utilizando escáneres cerebrales funcionales (tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética funcional) serían más interesantes, pero todavía no están disponibles. De hecho, sólo recientemente se han aplicado estas técnicas más nuevas a la cuestión más básica de saber en qué parte del cerebro (amígdala, ínsula, giro fusiforme) actúan las benzodiacepinas para reducir la ansiedad de forma aguda.27

Una revisión reciente de la literatura concluyó que tras la retirada del tratamiento con benzodiacepinas a largo plazo, los pacientes se recuperaban en muchos dominios cognitivos, pero seguían estando deteriorados en comparación con los controles. El impacto clínico de estos cambios cognitivos, sin embargo, puede ser insignificante en la mayoría de los pacientes en términos de funcionamiento diario.28

Uso en la depresión

Es probable que las benzodiacepinas se prescriban para algunos subgrupos, en particular para los pacientes con trastornos depresivos. En un estudio de pacientes con depresión que fueron tratados entre el 1 de octubre y el 31 de diciembre de 2000, en 127 centros de salud mental ambulatorios del Departamento de Asuntos de los Veteranos, el 36% prescribió una benzodiacepina (el 89% también prescribió un antidepresivo). En el mismo estudio, los pacientes mayores de 65 años con depresión mostraron un uso aún mayor, con un 41% de prescripción de benzodiacepinas, la mayoría de las veces para un suministro de 90 días (o más).

Sin embargo, hay que recordar que las benzodiacepinas no son eficaces por sí solas en el tratamiento de la depresión y pueden estar asociadas con la inducción de disforia en pacientes vulnerables. Dicho esto, también es cierto que algunos pacientes con depresión se benefician de las benzodiacepinas, especialmente cuando la depresión se acompaña de ansiedad o insomnio.

Dependencia y abuso

Las benzodiacepinas tomadas regularmente a niveles terapéuticos pueden producir dependencia física y síntomas de abstinencia cuando se suspenden bruscamente. Si la medicación no se reduce gradualmente, pueden aparecer síntomas como ansiedad de rebote, agitación, insomnio, alteraciones sensoriales e incluso convulsiones.

En 1990, el Grupo de Trabajo de la APA sobre las benzodiacepinas llegó a la conclusión de que las benzodiacepinas no son drogas de abuso, aunque el abuso de las benzodiacepinas es común entre las personas que abusan activamente del alcohol, los opiáceos, la cocaína o los hipnóticos sedantes.29 En particular, existen pocas pruebas empíricas para guiar el uso racional de las benzodiacepinas en la situación clínica común de los trastornos comórbidos de ansiedad y de consumo de alcohol.30 Hay defensores de ambos lados de esta cuestión; un control extremadamente cuidadoso es un posible compromiso en los pacientes que están abstinentes del alcohol.

Como señaló Salzman31, la «dependencia» no es necesariamente «adicción». El desarrollo de la dependencia es un fenómeno predecible, influido por la dosis, la duración del tratamiento y otros factores del paciente. En la mayoría de los casos, la dependencia es una consecuencia normal de la actividad farmacológica a largo plazo de los receptores. La adicción implica no sólo la dependencia, sino también el uso no médico, la búsqueda de placer y, a menudo, el abuso de polisustancias. La mayor parte del uso de las benzodiacepinas no es adictivo, pero el uso apropiado puede a veces resultar en una dependencia.

La retirada

Cualquiera que sea la razón para empezar a tomar benzodiacepinas, el uso a largo plazo se apodera de muchas de las funciones del sistema de neurotransmisores GABA del cuerpo, dejando un estado de subactividad GABA cuando se dejan de tomar las benzodiacepinas, lo que resulta en una hiperexcitabilidad del sistema nervioso.32 El punto clave es que se necesita tiempo para establecer la dependencia. Por ejemplo, en un estudio realizado en 1983 con 180 pacientes con ansiedad crónica que tomaban de 15 a 40 mg/día de diazepam, sólo el 3% experimentó algún síntoma de abstinencia cuando se les cambió bruscamente a un placebo después de 6 semanas de tratamiento. Incluso los pacientes que tomaron diazepam durante 14 a 22 semanas tuvieron síntomas de abstinencia en un porcentaje de sólo el 18%. Sin embargo, el 43% de los pacientes que tomaron diazepam durante 8 meses o más experimentaron síntomas de abstinencia.33 Está claro que los pacientes que han tomado una benzodiacepina con regularidad durante muchos meses o años necesitarán una reducción muy gradual del fármaco.

La dosis de un medicamento también afecta a la abstinencia, pero lo hace en combinación con la duración del tratamiento y la vida media de la benzodiacepina en cuestión. Los síntomas de abstinencia tienden a ser más graves y a tener una aparición más rápida en los pacientes que toman dosis más altas de benzodiacepinas con vidas medias más cortas. Por ejemplo, 2 a 10 mg/día de alprazolam durante 8 semanas produjeron síntomas de abstinencia en el 35% de los pacientes.34 Los fármacos de acción más corta producen una reacción más breve e intensa que comienza dentro de las 24 horas siguientes a la interrupción. Las benzodiacepinas de acción prolongada, por el contrario, muestran un desarrollo más lento de los síntomas de abstinencia, comenzando varios días después de la interrupción, con efectos máximos en unos 7 días.

Los síntomas de abstinencia más comunes son la inquietud, la irritabilidad, el insomnio, la tensión muscular, la debilidad, los dolores, la visión borrosa y el corazón acelerado (en ese orden). En raras ocasiones, tras el uso prolongado de dosis elevadas o la retirada brusca de una benzodiacepina de acción corta, el paciente puede sufrir convulsiones o experimentar alucinaciones.

El consejo tradicional para la interrupción de las benzodiacepinas es reducir la dosis en no más de una cuarta parte de la dosis diaria habitual por semana, lo que supone un tiempo mínimo de reducción de la dosis completa hasta la interrupción de 4 semanas.35 Otros recomiendan una reducción aún más lenta, con una retirada progresiva a lo largo de 10 semanas.36

Conclusión

Las benzodiacepinas siguen desempeñando un papel importante en el tratamiento de los síntomas de ansiedad aguda y de otros trastornos psiquiátricos y médicos que se acompañan de ansiedad. Las benzodiacepinas siguen siendo ampliamente utilizadas porque, a pesar de sus riesgos y efectos adversos, actúan con rapidez, son bastante seguras cuando se utilizan correctamente y tienen una buena tolerancia por parte de los pacientes. Está claro que la posibilidad de abusar de las benzodiacepinas y los efectos negativos sobre la vigilia, la atención, la memoria y la cognición son problemas. La posibilidad de un deterioro cognitivo leve con la exposición a largo plazo necesita más investigación.

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