Las camptotecinas son fármacos anticancerígenos de amplio espectro que se dirigen específicamente a la topoisomerasa I del ADN (Topo I). La formación de un complejo fármaco-Topo I-ADN escindible provoca la rotura letal de la doble cadena de ADN y la muerte celular. Sin embargo, la resistencia clínica de novo o adquirida a las camptotecinas es frecuente. Los estudios sobre el análogo de la camptotecina, el irinotecán, sugieren los siguientes mecanismos generales de resistencia (i) niveles variables de las enzimas implicadas en la conversión del irinotecán; (ii) reducción de la acumulación celular a partir del eflujo activo del fármaco; (iii) reducción de los niveles de expresión de Topo I; (iv) alteraciones en la estructura de Topo I a partir de diferentes mutaciones; (v) alteraciones en la respuesta celular a la formación del complejo camptotecina-Topo I-ADN, que implica la degradación del proteasoma de Topo I y/o la mejora de la reparación del ADN; y (vi) la activación del factor de transcripción factor nuclear kappa B por el daño del ADN y la posterior supresión de la apoptosis. En los ensayos clínicos en curso se han incorporado múltiples enfoques que utilizan la modulación farmacológica y biológica para sortear los mecanismos de resistencia mencionados y se espera que mejoren la actividad antitumoral del irinotecán y reduzcan su toxicidad sistémica.