Retinitis por CMV
por Marissa Larochelle, MD el 22 de octubre de 2020.
La retinitis por citomegalovirus (CMV) es una infección oportunista relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) que puede provocar ceguera. La retinitis por CMV se producía con mayor frecuencia antes de la llegada de la terapia antirretroviral, pero desde entonces ha ido disminuyendo en los países bien desarrollados, aunque sigue siendo una afección prevalente en los países en desarrollo. Se trata de una retinitis vírica que también puede observarse en pacientes inmunodeprimidos por otras razones aparte del SIDA.
Enfermedad
La retinitis por citomegalovirus (CMV) es una importante enfermedad ocular asociada al SIDA. Se trata de una infección de todo el espesor de la retina que puede provocar necrosis y roturas y desprendimientos de retina.
Etiología
La retinitis por CMV está causada por el citomegalovirus, un virus de ADN de doble cadena de la familia herpesviridae. Se asocia a menudo con el VIH/SIDA y era extremadamente rara antes de la epidemia de SIDA. También se asocia a la inmunosupresión grave por la quimioterapia y a las enfermedades autoinmunes que requieren inmunomoduladores.
Factores de riesgo
Los factores de riesgo incluyen el VIH, un recuento de CD4 inferior a 50 o una inmunosupresión sistémica grave. Informes recientes también han demostrado que la inmunosupresión ocular local puede ser un factor de riesgo para la retinitis por CMV. También se han notificado casos de retinitis por CMV en ausencia de inmunosupresión.
Patología general
Las células infectadas muestran inclusiones citomegálicas patognomónicas con grandes cuerpos eosinófilos intracelulares. La microscopía electrónica puede mostrar las típicas partículas del virus dentro de las células infectadas. La histopatología muestra una necrosis de todo el espesor de la retina que finalmente es sustituida por tejido cicatricial atrófico, vasculitis coagulativa y coroiditis.
Patofisiología
El CMV llega a la retina por vía hematógena e infecta el endotelio vascular que luego se extiende a las células de la retina. El deterioro de la función de las células CD4 permite la replicación incontrolada del CMV.
Prevención primaria
La retinitis por CMV ha disminuido en incidencia y prevalencia desde la llegada de la TARGA. La incidencia ha disminuido en un 55-99% y las probabilidades de progresión se han reducido en un 50% con la TARGA. La supervivencia ha mejorado de 0,65 años a más de 1 año.
Los pacientes con recuentos de CD4 inferiores a 50 células/mm3 deben ser examinados al menos cada 3 meses para detectar la retinitis por CMV, ya que la retinitis activa suele ser asintomática.
Diagnóstico
El diagnóstico es en gran medida clínico y se basa en los hallazgos clásicos de la retina y en una afección inmunosupresora como el VIH; sin embargo, el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del vítreo o del humor acuoso puede apoyar aún más el diagnóstico. La diferenciación de la necrosis retiniana aguda/ARN es vital, ya que el tratamiento es diferente.
Historia
Los pacientes presentan una disminución de la agudeza visual y moscas volantes. Algunos pueden presentar luces intermitentes (fotopsias) o puntos ciegos (escotomas). Un estudio mostró que el 54% eran asintomáticos.
Examen físico
El examen físico muestra lesiones blancas amarillas en la retina que a menudo comienzan en la periferia y siguen la vasculatura centrípeta. Sin embargo, puede comenzar en el segmento posterior. Los hallazgos clásicos son hemorragias retinianas con un aspecto blanquecino y granular de la retina. Cada lesión tiene la mayor actividad en los bordes. Los signos vítreos de inflamación pueden ser mínimos ya que la mayoría de los pacientes están gravemente inmunodeprimidos. Las lesiones muy tempranas pueden parecerse a las manchas de algodón, pero si las lesiones son mayores de 750 µm, debe considerarse la presencia de CMV. Se han descrito tres patrones típicos: un patrón granular, un aspecto fulminante/hemorrágico o una angiitis de «rama escarchada».
El desprendimiento de retina regmatógeno se produce en aproximadamente un tercio de los pacientes cuando está afectado más del 25% de la retina. La presencia de precipitados queráticos concurrentes de forma estrellada también puede sugerir uveítis por CMV.
Signos
La retinitis por CMV puede presentarse como: 1. Fulminante: necrosis hemorrágica en lesiones retinianas blancas/amarillas. Pueden estar centradas alrededor de la vasculatura. 2. Granular – Se encuentra más a menudo en la periferia de la retina con poca o ninguna necrosis y hemorragia. 3. Perivascular – La clásica angiitis de «rama escarchada» que muestra lesiones blancas que rodean los vasos retinianos.
Síntomas
La mayoría de los pacientes son asintomáticos, pero pueden tener moscas volantes, destellos (fotopsias), puntos ciegos (escotomas). El dolor y la fotofobia son infrecuentes.
Diagnóstico clínico
El diagnóstico clínico se realiza a partir de la historia y de los hallazgos retinianos clásicos.
Zonas retinianas de la retinitis por CMV
- Zona 1- 1 diámetro de disco que rodea el disco y 2 diámetro de disco alrededor de la fóvea: amenaza inmediata para la vista
- Zona 2- Anterior a la zona 1 y posterior a las ampollas de las venas del vórtice
- Zona 3- Periférica a la zona 2
Procedimientos de diagnóstico
Los procedimientos de diagnóstico pueden incluir una punción acuosa o vítrea para comprobar la presencia del CMV y otros virus herpes.
Prueba de laboratorio
En los casos de retinitis desconocida, se puede realizar una punción acuosa o vítrea y un análisis de PCR para el CMV. Los anticuerpos serológicos para el CMV no han demostrado ser útiles en el diagnóstico de la retinitis por CMV: un título positivo de anticuerpos contra el CMV refleja una exposición previa pero no diagnostica la retinitis específicamente, y un título negativo de anticuerpos contra el CMV no elimina por completo la posibilidad de retinitis por CMV, ya que los pacientes inmunodeprimidos pueden no montar títulos adecuados.
Diagnóstico diferencial
El CMV temprano puede parecerse a las manchas de algodón. Puede confundirse con la retinopatía por VIH, que en realidad es más frecuente que la retinitis por CMV. La retinopatía por VIH ocurre en el 50-70% de los pacientes y se caracteriza por hemorragias intrarretinianas, manchas de algodón y microaneurismas. En el caso de las lesiones pequeñas que son difíciles de diferenciar de las manchas de algodón, deben realizarse exámenes seriados, que mostrarán el agrandamiento de las lesiones por CMV. La inmunosupresión debe tratarse como un espectro; algunos pacientes están más inmunosuprimidos que otros. En los casos de inmunosupresión menor, la retinitis por CMV puede presentarse como un síndrome de necrosis retiniana aguda (NAR), pero sigue un curso crónico similar al de la retinitis por CMV, lo que puede dar lugar a un diagnóstico erróneo.
Manejo
El manejo se basa en gran medida en medicamentos intravenosos (IV), orales e intravítreos. Los corticosteroides tópicos pueden utilizarse para tratar la inflamación de la cámara anterior. El tratamiento también depende de la TARGA en los pacientes seropositivos.
Los pacientes deben iniciar un tratamiento de inducción de dosis altas, seguido de un tratamiento de mantenimiento continuo hasta que aumenten los recuentos de CD4, la TARGA sea terapéutica y la retinitis por CMV no muestre progresión.
Tratamiento general
Hay al menos 8 opciones para la terapia de la retinitis por CMV.
- Valganciclovir oral
- Ganciclovir intravenoso
- Foscarnet intravenoso
- Cidofovir intravenoso
- Dispositivo de ganciclovir intraocular
- . Ganciclovir intravítreo
- Leflunomida oral
- Letermovir oral
Mielosupresión – El uso concomitante del factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) puede ayudar a reducir este riesgo. La trombocitopenia se produce en el 5-10% de los pacientes. Potencialmente embriotóxico (interrumpir la lactancia).
Disfunción renal con anomalías electrolíticas. Aumento del riesgo de convulsiones. Anemia.
Hasta el 50% de los pacientes que toman cidofovir pueden experimentar hipotonía ocular y uveítis anterior. Disfunción renal.
Terapia médica
La terapia de primera línea es generalmente valganciclovir oral, que es un pro-fármaco del ganciclovir. La dosis de inducción es de 900 mg dos veces al día durante 21 días, seguida de un mantenimiento de 900 mg diarios. El valganciclovir tiene una mayor biodisponibilidad en comparación con el ganciclovir oral y no requiere administración intravenosa, lo que lo convierte en el favorito de los pacientes y los médicos. Sin embargo, el coste de la terapia es elevado y el cumplimiento por parte del paciente puede ser un problema, especialmente en los países en desarrollo. Debe evitarse si la hemoglobina es <8gm%, el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 500 células/µl y el recuento de plaquetas es inferior a 25.000/µl.
El ganciclovir por vía intravenosa se administra a razón de 5 mg/kg dos veces al día durante dos o tres semanas como tratamiento de inducción, seguido de infusiones diarias de 5 mg/kg. Esto puede ser bastante engorroso para los pacientes.
Foscarnet se administra a razón de 90 mg/kg dos veces al día durante dos semanas, seguido de una terapia de mantenimiento de 90-120 mg/kg diarios mediante infusión intravenosa.
Cidofovir tiene una vida media más larga y puede administrarse semanalmente durante la inducción seguida de una terapia de mantenimiento quincenal. La dosis es de 5 mg/kg semanales durante la inducción, y 5 mg/kg cada dos semanas durante el mantenimiento. El cidofovir puede causar una nefrotoxicidad grave, por lo que suele administrarse con hidratación salina y un tratamiento con altas dosis de probenecid.
El ganciclovir oral puede considerarse para el tratamiento de mantenimiento, pero la regresión y la afectación del otro ojo son más frecuentes.
El ganciclovir intravítreo, el foscarnet o el cidofovir pueden considerarse para el tratamiento a corto plazo.
Otras opciones terapéuticas son la leflunomida oral y el letermovir oral. Estas terapias se utilizan con mucha menos frecuencia pero han sido eficaces en pacientes que experimentan los efectos secundarios de otros medicamentos.
| Fármaco | Dosis de inducción | Dosis de mantenimiento | Toxicidad mayor |
|---|---|---|---|
| Valganciclovir | 900 mg PO BID durante 21 días | 900 mg diarios | Mielosupresión |
| Ganciclovir | 5 mg/kg IV BID durante 14 a 21 días | 5 mg/kg IV diarios | Mielosupresión |
| Foscarnet | 90 mg/kg IV BID durante 14 días | 90-120 mg/kg IV al día | Disfunción renal, anomalías electrolíticas, convulsiones |
| Cidofovir | 5 mg/kg IV semanal durante 14 días | 5 mg/kg IV cada dos semanas | Hipotonía, uveítis anterior, nefrotoxicidad (administrar hidratación salina y probenecid simultáneamente) |
En pacientes con lesiones que amenazan inmediatamente la vista (lesiones cercanas a la mácula o a la cabeza del nervio óptico), inyección intravítrea de ganciclovir (2mg/inyección) o foscarnet (2.4 mg o 1,2 mg /inyección) o fomvirsen 330 microgramos, o cidofovir 20microgramos con terapia sistémica concurrente puede hacerse.
La retinitis por VCM puede hacerse resistente a los fármacos cuanto más dure el tratamiento. La resistencia puede ser causada por la inmunosupresión después de un trasplante de órganos o de células madre hematopoyéticas, donde se ha informado específicamente de la resistencia a ganciclovir y valganciclovir.
Seguimiento médico
Dependiendo de la medicación utilizada, será necesario realizar recuentos sanguíneos completos, análisis químicos y controles de la presión intraocular. Deben realizarse exámenes oculares con dilatación al menos una vez a la semana inicialmente, luego 2 semanas después de la terapia de inducción, y posteriormente una vez al mes mientras el paciente esté en tratamiento contra el CMV. Las fotografías del fondo de ojo pueden ser útiles para detectar una recaída temprana.
Los pacientes deben ser seguidos en una clínica de VIH apropiada con recuentos de CD4 y estudios de carga viral.
Cirugía
El único tratamiento quirúrgico inicial consiste en la colocación intravítrea de dispositivos intraoculares de ganciclovir. Tienen un perfil de riesgo relativamente bajo y pueden durar entre 6 y 8 meses. Sin embargo, no ofrecen ninguna protección al otro ojo. Además, estos implantes no son fáciles de conseguir.
También puede realizarse una cirugía para las complicaciones de la retinitis que incluyen desprendimientos de retina regmatógenos.
Seguimiento quirúrgico
Busque complicaciones del aceite de silicona, especialmente cataratas y glaucoma. Muchos pacientes son tuertos y puede ser necesario dejar el aceite de silicona durante mucho tiempo.
Complicaciones
La complicación más grave del tratamiento de la retinitis por CMV, además de las mencionadas anteriormente debidas a los medicamentos, es la uveítis de recuperación inmunitaria (URI). Como los recuentos de CD4 aumentan con la TARGA, se presume que las reacciones a los antígenos del CMV provocan una uveítis anterior o intermedia. El edema macular cistoide y las membranas epirretinianas también son complicaciones potenciales de la IRU. Las cataratas capsulares posteriores, la vitreorretinopatía proliferativa y la neovascularización del nervio óptico también son posibles complicaciones. La terapia HAART también puede desenmascarar la retinitis por CMV en un paciente sin enfermedad previa por CMV (desenmascaramiento de la retinitis de recuperación inmunitaria por CMV (IRR)) o puede causar un empeoramiento de la retinitis por CMV conocida (IRR por CMV paradójica).
La retinitis por CMV que afecta al > 25% de la retina puede provocar desprendimientos de retina regmatógenos por roturas que se producen cerca de la retina fina y necrótica. Las lesiones anteriores periféricas de la retina se asocian a un mayor riesgo de desprendimiento de retina, debido a la adherencia anterior de la base vítrea.
Pronóstico
El pronóstico era casi uniformemente fatal antes de la llegada de la TARGA. Ahora tiene un pronóstico mucho mejor, pero incluso con la TARGA y la terapia anti-CMV, la mortalidad sigue aumentando tras el diagnóstico de la retinitis por CMV.
El pronóstico de los pacientes con o sin infección por VIH, inmunosupresión por corticosteroides y otros factores de riesgo tiene resultados visuales similares. El factor más fuerte asociado con peores resultados visuales para todos los pacientes es el desprendimiento de retina.
Recursos adicionales
- Turbert D, Janigian RH. Retinitis por citomegalovirus. Academia Americana de Oftalmología. Salud ocular EyeSmart®. https://www.aao.org/eye-health/diseases/cytomegalovirus-retinitis-list. Accessed March 07, 2019.
- Ho M, Invernizzi A, Zagora S, et al. Características de presentación, tratamiento y resultados clínicos de la retinitis por citomegalovirus: Pacientes sin VIH frente a pacientes con VIH. OcularImmunology and Inflammation. 2019;29:535-542.
- Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Necrosis retiniana crónica: retinitis necrotizante por citomegalovirus asociada a vasculopatía panretiniana en pacientes sin VIH. Retina. 2013;33(9):1791–1799.
- John, G.T., Manivannan, J., Chandy, S., Peter, S., y Jacob, C.K. Tratamiento con leflunomida para la enfermedad por citomegalovirus en receptores de aloinjertos renales. Transplantation. 77:1460-1461, 2004.
- Levi, M.E., Mandava, N., Chan, L.K., Weinberg, A., y Olson, J.L. Treatment of multidrug-resistant cytomegalo- virus retinitis with systemically administered leflunomide. Transpl. Infect. Dis. 8:38-43, 2006.
- Dunn, J.H., et al. Long-term suppression of multidrug- resistant cytomegalovirus retinitis with systemically ad- ministered leflunomide. JAMA Ophthalmol. 131:958-960, 2013.
- Rifkin, L.M., Minkus, C.L., Pursell, K., Jumroendarar- asame, C., y Goldstein, D.A. Utilidad de la leflunomida en el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus resistente a los medicamentos. Ocul. Immunol. Inflamm. 11:1-4, 2015.
- Avery, R.K. Actualización en el manejo de la infección por citomegalovirus resistente a ganciclovir. Curr. Opin. Infect. Dis. 21:433-437, 2008.
- Avery, R.K., et al. Utility of leflunomide in the treatment of complex cytomegalovirus syndromes. Transplantation. 90:419-426, 2010.
- Turner N, Strand A, Grewal DS, Cox G, Arif S, Baker AW, Maziarz EK, Saullo JH, Wolfe CR. Use of Letermovir as Salvage Therapy for Drug-Resistant Retinitis por Citomegalovirus. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Feb 26;63(3). pii: e02337-18. doi: 10.1128/AAC.02337-18. Imprimir 2019 mar. PubMed PMID: 30642941; PubMed Central PMCID: PMC6395918.
- Jabs, D.A., et al. Resistencia del citomegalovirus al ganciclovir y resultados clínicos de pacientes con retinitis por citomegalovirus. Am. J. Ophthalmol. 2003;135:26-34.
- Jabs, D.A., Martin, B.K., Ricks, M.O., Forman, M.S., y Cytomegalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Detección de la resistencia al ganciclovir en pacientes con SIDA y retinitis por citomegalovirus: correlación de los métodos genotípicos con el fenotipo viral y el resultado clínico. J. Infect. Dis. 2006;193:1728-1737.
- Jabs, D.A., Enger, C., Forman, M., and Dunn, J.P. Incidence of foscarnet resistance and cidofovir resistance in patients treated for cytomegalovirus retinitis. The Cyto- megalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Antimicrob. Agents Chemother. 1998;42:2240-2244.
- Jabs, D.A., Enger, C., Dunn, J.P., y Forman, M. Cyto- megalovirus retinitis and viral resistance: ganciclovir re- sistance. CMV Retinitis and Viral Resistance Study Group. J. Infect. Dis. 1998;177:770-773.
- Myhre, H.-A., et al. Incidencia y resultados de las infecciones por citomegalovirus resistentes al ganciclovir en 1244 receptores de trasplantes renales. Transplantation.2011;92:217– 223.
- Vertes D, Snyers B, DePotter. Retinitis por citomegalovirus tras dosis bajas de acetona de triamcinolona intravítrea en un paciente inmunocompetente: una advertencia para el uso generalizado de corticosteroides intravítreos. Int Ophthalmol 2010; 30 (5): 595-7.
- Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic Retinal Necrosis: Retinitis necrotizante por citomegalovirus asociada a vasculopatía panretiniana en pacientes sin VIH. Retina 2013; 33 (9): 1791-9.
- Imprimir: Wills Eye Manual. Sexta edición. Sección 12.9: Cytomegalovirus Retinitis. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
- Curso de Ciencias Básicas y Clínicas. Sección 9: Inflamación intraocular y uveítis. Afectación ocular en el SIDA. 2010: AAO.
- Curso de Ciencias Básicas y Clínicas. Sección 12: Retina y Vítreo. 2010: AAO.
- Goldberg DE, et al. HIV-Associated Retinopathy in the HAART Era. Retina: The Journal of Retinal and Vitreous Diseases. 2005: 25;5. 634-49.
- Jacobson MA. Patogénesis, manifestaciones clínicas y diagnóstico de la retinitis por citomegalovirus relacionada con el SIDA. En: UpToDate, Bartlett JG y Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Consultado el 16 de mayo de 2015).
- Jacobson MA. Tratamiento de la retinitis por citomegalovirus relacionada con el SIDA. En: UpToDate, Bartlett JG y Mitty J (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Consultado el 16 de mayo de 2015).