FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Evolocumab es un IgG2 monoclonal humano dirigido contra la proproteína convertasa subtilisina kexina 9 (PCSK9) humana.Evolocumab se une a la PCSK9 e inhibe la unión de la PCSK9 circulante al receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR), impidiendo la degradación del LDLR mediada por la PCSK9 y permitiendo que el LDLR se recicle de nuevo a la superficie de las células hepáticas. Al inhibir la unión de la PCSK9 al LDLR, evolocumab aumenta el número de LDLR disponibles para eliminar las LDL de la sangre, reduciendo así los niveles de LDL-C.

Farmacodinámica

Tras la administración subcutánea única de 140 mg o 420 mg de evolocumab, la supresión máxima de la PCSK9 no unida en circulación se produjo a las 4 horas. Las concentraciones de PCSK9 no unidas volvieron a la línea de base cuando las concentraciones de evolocumab disminuyeron por debajo del límite de cuantificación.

Farmacocinética

Evolocumab presenta una cinética no lineal como resultado de la unión a PCSK9. La administración de la dosis de 140 mg en voluntarios sanos dio lugar a una media (desviación estándar) de Cmáx de 18,6 (7,3) μg/mL y una media (SD) de AUClast de 188 (98,6) días-μg/mL.La administración de la dosis de 420 mg en voluntarios sanos dio lugar a una media (SD) de Cmáx de 59,0 (17,2) μg/mL y una media (SD) de AUClast de 924 (346)días-μg/mL. Tras una dosis única intravenosa de 420 mg, el aclaramiento sistémico medio (SD) se estimó en 12 (2) mL/hora. Se observó una acumulación de aproximadamente 2 a 3 veces en las concentraciones séricas mínimas (Cmín 7,21 ) tras dosis de 140 mg administradas por vía subcutánea cada 2 semanas o tras dosis de 420 mg administradas por vía subcutánea mensualmente (Cmín 11,2 ), y las concentraciones séricas mínimas se aproximaron al estado estable a las 12 semanas de administración.

Absorción

Después de una dosis única subcutánea de 140 mg o 420 mg de evolocumab administrada a adultos sanos, la mediana de las concentraciones máximas en suero se alcanzó en 3 a 4 días, y la biodisponibilidad absoluta estimada fue del 72%.

Distribución

Después de una dosis intravenosa única de 420 mg, el volumen de distribución medio (SD) en estado estacionario se estimó en 3,3 (0,5) L.

Metabolismo y eliminación

Se observaron dos fases de eliminación de REPATHA. A bajas concentraciones, la eliminación es predominantemente a través de la unión saturable a la diana (PCSK9), mientras que a concentraciones más altas la eliminación de REPATHA es en gran medida a través de una vía proteolítica no saturable. Se estimó que REPATHA tiene una semivida efectiva de 11 a 17 días.

Poblaciones específicas

La farmacocinética de evolocumab no se vio afectada por la edad, el sexo, la raza o el aclaramiento de creatinina en todas las poblaciones aprobadas.

La exposición de evolocumab disminuyó con el aumento del peso corporal. Estas diferencias no son clínicamente significativas.

Deterioro renal

Dado que no se sabe que los anticuerpos monoclonales se eliminen por vía renal, no se espera que la función renal afecte a la farmacocinética de evolocumab.

En un ensayo clínico de 18 pacientes con función renal normal (tasa de filtración glomerular estimada ≥ 90mL/min/1.73 m², n = 6), deterioro renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m², n= 6) o enfermedad renal terminal (ERT) que recibían hemodiálisis (n = 6), la exposición a evolocumab tras una dosis única subcutánea de 140 mg disminuyó en los pacientes con deterioro renal grave o ERT que recibían hemodiálisis.La reducción de los niveles de PCSK9 en los pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal que reciben hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con función renal normal.

Deterioro hepático

Después de una dosis única subcutánea de 140 mg de evolocumab en pacientes con deterioro hepático leve o moderado, se observó una media de Cmáx un 20-30% menor y una media de AUC un 40-50% menor en comparación con los pacientes sanos; sin embargo, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes.

Embarazo

No se ha estudiado el efecto del embarazo en la farmacocinética de evolocumab.

Estudios de interacción con otros medicamentos

Se observó una disminución de aproximadamente el 20% en la Cmáx y el AUC de evolocumab en pacientes coadministrados con un régimen de estatinas de alta intensidad. Esta diferencia no es clínicamente significativa y no afecta a las recomendaciones de dosificación.

Toxicología y/O Farmacología Animal

Durante un estudio toxicológico de 3 meses de 10 y 100 mg/kguna vez cada 2 semanas de evolocumab en combinación con 5 mg/kg una vez al día de rosuvastatina en monos adultos, no hubo efectos de evolocumab en la respuesta inmune humoral a la hemocianina de lapa de ojo de cerradura (KLH) después de 1 a 2 meses de exposición. La dosis más alta probada corresponde a exposiciones 54 y 21 veces superiores a las dosis humanas recomendadas de 140 mg cada 2 semanas y 420 mg una vez al mes, respectivamente, según el AUC plasmático. Del mismo modo, no hubo efectos de evolocumab en la respuesta inmunitaria humoral a KLH (después de 3 a 4 meses de exposición) en un estudio de 6 meses en monos cynomolgus a niveles de dosis de hasta 300 mg/kg una vez a la semana de evolocumab que corresponden a exposiciones 744 y 300 veces mayores que las dosis humanas recomendadas de 140 mg cada 2 semanas y 420 mg una vez al mes, respectivamente, según el AUC plasmático.

Estudios clínicos

Prevención de acontecimientos cardiovasculares

El Estudio 1 (FOURIER, NCT01764633) fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y orientado a acontecimientos en 27,564 (13.784 REPATHA,13.780 placebo) pacientes adultos con enfermedad cardiovascular establecida y conLDL-C ≥ 70 mg/dL y/o noHDL-C ≥ 100 mg/dL a pesar del tratamiento con estatinas de intensidad moderada. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 para recibir inyecciones subcutáneas de REPATHA (140 mg cada 2 semanas o 420 mg una vez al mes) o placebo; el 86% utilizó el régimen de cada 2 semanas durante todo el ensayo. La duración media del seguimiento fue de 26 meses. En general, el 99,2% de los pacientes fueron seguidos hasta el final del ensayo o hasta su muerte.

La edad media (DE) al inicio del ensayo fue de 63 (9) años, con un 45% de ellos de al menos 65 años; el 25% eran mujeres. El 85% de la población del ensayo era de raza blanca, el 2% de raza negra y el 10% de raza asiática; el 8% se identificó como de etnia hispana. En cuanto a los diagnósticos previos de enfermedades cardiovasculares, el 81% tenía un infarto de miocardio previo, el 19% un ictus no hemorrágico previo y el 13% tenía una enfermedad arterial periférica sintomática. Entre los factores de riesgo iniciales seleccionados se encontraban la hipertensión (80%), la diabetes mellitus (1% de tipo 1; 36% de tipo 2), el consumo diario de cigarrillos (28%), la insuficiencia cardíaca congestiva de clase I o II de la New York Heart Association (23%) y un FGe < 60 mL/min por 1,73 m² (6%). La mayoría de los pacientes recibían un tratamiento con estatinas de intensidad alta (69%) o moderada (30%) al inicio del estudio, y el 5% tomaba también azufre. La mayoría de los pacientes tomaban al menos otro medicamento cardiovascular, como antiagregantes plaquetarios (93%), betabloqueantes (76%), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (56%) o bloqueantes de los receptores de angiotensina (23%). Con un tratamiento hipolipemiante de fondo estable, la mediana de LDL-C al inicio era de 92 mg/dL; la media (DE) era de 98 (28) mg/dL.

REPATHA redujo significativamente el riesgo del criterio de valoración compuesto primario (tiempo hasta la primera aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria; p < 0.0001) y el criterio de valoración compuesto secundario clave (tiempo hasta la primera aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus; p < 0,0001). Las estimaciones de Kaplan-Meier de la incidencia acumulativa de los criterios de valoración primarios y secundarios clave compuestos a lo largo del tiempo se muestran en la Figura 1 y en la Figura 2 que aparecen a continuación.

Los resultados de los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios se muestran en la Tabla 3 que aparece a continuación.

Tabla 3: Efecto de REPATHA sobre los episodios cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida en FOURIER

	Placebo		REPATHA		REPATHA frente a Placebo
	N = 13780 n (%)	Tasa de incidencia (por 100 años-paciente)	N = 13784 n (%)	Tasa de incidencia (por 100 años-paciente)	Razón de riesgo (IC 95%)
Punto final compuesto primario
Tiempo hasta la primera aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización coronaria, hospitalización por angina inestable	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Punto final secundario clave compuesto
Tiempo hasta la primera aparición de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Otros criterios de valoración secundarios
Tiempo hasta la muerte cardiovascular	240 (1,7)	0.8	251 (1,8)	0,8	1,05 (0,88, 1,25)
Tiempo hasta la muerte por cualquier causaa	426 (3,1)	1.4	444 (3,2)	1,5	1,04 (0,91, 1,19)
Tiempo hasta el primer infarto de miocardio mortal o no mortal	639 (4.6)	2,1	468 (3,4)	1,6	0,73 (0,65, 0,82)
Tiempo hasta el primer accidente cerebrovascular mortal o no mortal	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Tiempo hasta la primera revascularización coronaria	965 (7,0)	3,2	759 (5,5)	2,5	0,78 (0,71, 0.86)
Tiempo hasta la primera hospitalización por anginab inestable	239 (1,7)	0,8	236 (1,7)	0,8	0.99 (0,82, 1,18)
a El tiempo hasta la muerte por cualquier causa no es un componente del criterio de valoración compuesto primario ni del criterio de valoración compuesto secundario clave. b No es un criterio de valoración preespecificado; se realizó un análisis ad hoc para garantizar los resultados de cada componente individual del criterio de valoración primario.

Figura 1: Incidencia acumulada estimada del criterio de valoración compuesto primario a lo largo de 3 años en FOURIER

Figura 2: Incidencia acumulada estimada del criterio de valoración compuesto secundario clave a lo largo de 3 años enFOURIER

La diferencia entre REPATHAy placebo en el cambio porcentual medio de LDL-C desde el inicio hasta la semana 12 fue del -63%(IC 95%: -63%, -62%) y desde el inicio hasta la Semana 72 fue de -57% (IC 95%: -58%,-56%). En la Semana 48, la mediana de LDL-C fue de 26 mg/dL en el grupo de REPATHA, con un 47% de pacientes con LDL-C < 25 mg/dL.

Considerando todas las evaluaciones, entre los pacientes tratados con REPATHA, 10401 (76%) tenían al menos un valor de LDL-C < 25 mg/dL. Aunque no se trata de una comparación aleatoria, el perfil de seguridad fue similar entre los pacientes tratados con REPATHA con un valor de LDL-C< 25 mg/dL posterior a la línea de base, en comparación con los pacientes tratados con REPATHA con un valor de LDL-C posterior a la línea de base más elevado (LDL-C ≥ 40 mg/dL).

En EBBINGHAUS (NCT02207634), un subestudio de 1974 pacientes inscritos en el ensayo FOURIER, REPATHA no fue inferior a placebo en dominios seleccionados de la función cognitiva evaluados con el uso de pruebas de función neuropsicológica durante una mediana de seguimiento de 19 meses.

Hiperlipidemia primaria (incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigótica)

El Estudio 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado de 12 semanas de duración en el que los pacientes fueron inicialmente asignados al azar a un régimen abierto de estatinas específicas durante un período de estabilización de los lípidos de 4 semanas, seguido de una asignación aleatoria a inyecciones subcutáneas de REPATHA 140 mg cada 2 semanas, REPATHA 420 mg una vez al mes, o placebo durante 12 semanas. El ensayo incluyó a 1.896 pacientes con hiperlipidemia que recibieron REPATHA, placebo o ezetimiba como tratamiento adicional a dosis diarias de estatinas (atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina). La ezetimiba también se incluyó como control activo sólo entre los asignados a laatorvastatina de fondo. En general, la edad media al inicio del estudio era de 60 años (rango: 20 a 80 años), el 35% tenía más de 65 años, el 46% eran mujeres, el 94% eran blancos, el 4% negros y el 1% asiáticos; el 5% se identificó como hispano o latino. Después de 4 semanas de tratamiento de fondo con estatina, la media del LDL-C basal oscilaba entre 77 y 127 mg/dL en los cinco brazos de tratamiento de fondo.

La diferencia entre REPATHA y placebo en el cambio porcentual medio en el C-LDL desde el inicio hasta la semana 12 fue de -71% (IC del 95%: -74%, -67%; p < 0,0001) y -63% (IC del 95%: -68%, -57%; p < 0,0001) para las dosis de 140 mg cada 2 semanas y 420 mg una vez al mes, respectivamente. La diferencia entre REPATHA y ezetimiba en el cambio porcentual medio en el C-LDL desde el inicio hasta la semana 12 fue de -45% (IC 95%: -52%, -39%; p < 0,0001) y -41% (IC 95%: -47%, -35%; p < 0,0001) para las dosis de 140 mg cada 2 semanas y 420 mg una vez al mes, respectivamente. Para los resultados adicionales, véase la Tabla 4 y la Figura 3.

Tabla 4: Efecto de REPATHA sobre los parámetros lipídicos en pacientes con hiperlipidemia con regímenes de estatinas de base (% de cambio medio desde el inicio hasta la semana 12 en LAPLACE-2)

Grupo de tratamiento	Colesterol LDL	Colesterol no HDL	Colesterol B	Colesterol total
REPATHA cada 2 semanas vs. Placebo cada 2 semanas Placebo cada 2 semanas (Estatina de fondo: atorvastatina 10 mg o 80 mg; rosuvastatina 5 mg o 40 mg; simvastatina 40 mg)
Placebo cada 2 semanas (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg cada 2 semanas†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Diferencia media con respecto al placebo (IC 95%)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA una vez al mes frente a Placebo una vez al mes (Estatina de base: atorvastatina 10 mg o 80 mg; rosuvastatina 5 mg o 40 mg; simvastatina 40 mg)
Placebo una vez al mes (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg una vez al mes (n = 562)	-59	-50	-46	-34
Diferencia media con respecto al placebo (IC 95%)	-63 (-68, -57)	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA cada 2 semanas frente a Ezetimiba 10 mg diarios (estatina de fondo: atorvastatina 10 mg u 80 mg)
Ezetimiba 10 mg diaria (n = 112)	-17	-16	-14	-12
REPATHA 140 mg cada 2 semanas’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Diferencia media con respecto a Ezetimiba (IC 95%)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA una vez al mes frente a Ezetimiba 10 mg diarios (estatina de fondo: atorvastatina 10 mg u 80 mg)
Ezetimiba 10 mg diaria (n = 109)	-19	-16	-11	-12
REPATHA 420 mg una vez al mes (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Diferencia media con respecto a Ezetimiba (IC 95%)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Estimaciones basadas en un modelo de imputación múltiple que tiene en cuenta la adherencia al tratamiento. †140 mg cada 2 semanas o 420 mg una vez al mes producen reducciones similares en el LDL-C

Figura 3: Efecto de REPATHA sobre el C-LDL en pacientes con hiperlipidemia cuando se combina con estatinas (% medio de cambio desde el inicio hasta la semana 12 en LAPLACE-2)

Estimaciones basadas en un modelo de cálculo múltiple que tiene en cuenta la adherencia al tratamiento Las barras de error indican intervalos de confianza del 95%

El estudio 3 (DESCARTES,NCT01516879) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de 52 semanas de duración, que incluyó a 901 pacientes con hiperlipidemia que recibieron un tratamiento de fondo para reducir los lípidos, determinado por el protocolo, consistente en una dieta para reducir el colesterol sola o junto con atorvastatina (10 mg u 80 mg diarios) o la combinación de atorvastatina 80 mg diarios con ezetimiba. Tras la estabilización en la terapia de base, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a la adición de placebo o de REPATHA 420 mg administrados por vía subcutánea una vez al mes. En general, la edad media al inicio del estudio era de 56 años (rango: 25 a 75 años), el 23% tenía ≥ 65 años, el 52% eran mujeres, el 80% eran blancos, el 8% negros y el 6% asiáticos; el 6% se identificó como de etnia hispana o latina. Después de la estabilización en la terapia de base asignada, la media del LDL-C basal osciló entre 90 y 117 mg/dL en los cuatro grupos de terapia de base.

En estos pacientes con hiperlipidemia en una terapia de base determinada por el protocolo, la diferencia entre REPATHA 420 mguna vez al mes y placebo en el cambio porcentual medio en el LDL-C desde el inicio hasta la semana 52 fue de -55% (IC del 95%: -60%, -50%; p < 0,0001) (Tabla 5 y Figura 4). Para los resultados adicionales, véase la Tabla 5.

Tabla 5: Efecto de REPATHA sobre los parámetros lipídicos en pacientes con hiperlipidemia* (cambio medio porcentual desde el inicio hasta la semana 52 enDESCARTES)

Grupo de tratamiento	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterol total
Placebo una vez al mes (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg una vez al mes (n = 599)	-47	-39	-38	-26
Diferencia media con respecto al placebo (IC 95%)	-55 (-60, -50)	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Estimaciones basadas en un modelo de imputación múltiple que tiene en cuenta la adherencia al tratamiento *Antes de la aleatorización, los pacientes se estabilizaron con un tratamiento de fondo que consistía en una dieta para reducir el colesterol, bien sola o junto con atorvastatina (10 mg u 80 mg diarios) o la combinación de atorvastatina 80 mg diarios con ezetimiba.

Figura 4: Efecto de REPATHA420 mg una vez al mes sobre el C-LDL en pacientes con hiperlipidemia en DESCARTES

Estimaciones basadas en un modelo de imputación múltiple que tiene en cuenta la adherencia al tratamiento Las barras de error indican intervalos de confianza del 95%

El estudio 4 (MENDEL-2, NCT01763827)fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y activo, de 12 semanas de duración, que incluyó a 614 pacientes con hiperlipidemia que no estaban tomando un tratamiento hipolipemiante al inicio. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir inyecciones subcutáneas de REPATHA 140 mg cada 2 semanas, REPATHA 420 mguna vez al mes o placebo durante 12 semanas. También se incluyó la administración ciega de ezetimiba como control activo. En general, la edad media al inicio del estudio era de 53 años (rango: 20 a 80 años), el 18% tenía más de 65 años, el 66% eran mujeres, el 83% eran blancas, el 7% negras y el 9% asiáticas; el 11% se identificó como hispano o latino. La media del LDL-C era de 143 mg/dL.

La diferencia entre REPATHA y placebo en el cambio porcentual medio del LDL-C desde el inicio hasta la semana 12 fue de -55% (IC 95%: -60%, -50%; p < 0,0001) y -57% (IC 95%: -61%, -52%; p <0,0001) para las dosis de 140 mg cada 2 semanas y 420 mg una vez al mes, respectivamente. La diferencia entre REPATHA y ezetimiba en el cambio porcentual medio en el C-LDL desde el inicio hasta la semana 12 fue de -37% (IC 95%: -42%, -32%; p <0,0001) y -38% (IC 95%: -42%, -34%; p <0,0001) para las dosis de 140 mg cada 2 semanas y 420 mg una vez al mes, respectivamente. Para obtener resultados adicionales, véase la Tabla 6.

Tabla 6: Efecto de REPATHA sobre los parámetros lipídicos en pacientes con hiperlipidemia (cambio medio porcentual desde el inicio hasta la semana 12 en MENDEL-2)

Grupo de tratamiento	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterol total
Placebo cada 2 semanas (n = 76)	1	0	1	0
Ezetimiba 10 mg diarios (n = 77)	-17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg cada 2 semanas† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
Diferencia media con respecto al placebo (IC 95%)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Diferencia media respecto a Ezetimiba (IC 95%)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo una vez al mes (n = 78)	1	2	2	0
Ezetimiba 10 mg diarios (n = 77)	-18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg una vez al mes (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Diferencia media con respecto a placebo (IC 95%)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Diferencia media respecto a Ezetimiba (IC 95%)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26, -20)
Las estimaciones basadas en un modelo de imputación múltiple que tiene en cuenta la adherencia al tratamiento †140 mg cada 2 semanas o 420 mg una vez al mes arrojan reducciones similares en el LDL-C

El estudio 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de 12 semanas de duración en 329 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFH) que tomaban estatinas con o sin otros tratamientos hipolipemiantes. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir inyecciones subcutáneas de REPATHA 140 mg cada dos semanas, 420 mg una vez al mes, o placebo. La HFH se diagnosticó según los criterios de Simon Broom (1991). En el estudio 5, el 38% de los pacientes tenía una enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica. La edad media al inicio del estudio era de 51 años (rango: 19 a 79 años), el 15% de los pacientes tenían ≥ 65 años, el 42% eran mujeres, el 90% eran blancos, el 5% eran asiáticos y el 1% eran negros. La media de LDL-C al inicio del estudio era de 156 mg/dl y el 76% de los pacientes recibía un tratamiento con estatinas de alta intensidad.

Las diferencias entre REPATHA y placebo en el cambio medio porcentual del LDL-C desde el inicio del estudio hasta la semana 12 fueron del -61% (IC del 95%: -67%, -55%; p < 0.0001) y -60% (IC del 95%: -68%, -52%; p < 0,0001) para las dosis de 140 mg cada 2 semanas y 420 mg una vez al mes, respectivamente. Para los resultados adicionales, véase la Tabla 7 y la Figura 5.

Tabla 7: Efecto de REPATHA sobre los parámetros lipídicos en pacientes con HFH (cambio medio porcentual desde el inicio hasta la semana 12 en RUTHERFORD-2)

Grupo de tratamiento	LDL-C	Colesterol no-HDL	Apo B	Colesterol total
Placebo cada 2 semanas (n = 54)	-1	-1	-1	-2
REPATHA 140 mg cada 2 semanas† (n = 110)	-62	-56	-49	-42
Diferencia media con respecto al placebo (IC 95%)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo una vez al mes (n = 55)	4	4	4	2
REPATHA 420 mg una vez al mes (n = 110)	-56	-49	-44	-37
Diferencia media con respecto al placebo (IC 95%)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, -33)
Estimaciones basadas en un modelo de cálculo múltiple que tiene en cuenta la adherencia al tratamiento †140 mg cada 2 semanas o 420 mg una vez al mes arrojan reducciones similares en el LDL-C

Figura 5: Efecto de REPATHA sobre el C-LDL en pacientes con HFH (porcentaje medio de cambio desde el inicio hasta la semana 12 en RUTHERFORD-2)

N = número de pacientes aleatorizados y dosificados en el conjunto de análisis completo Las estimaciones se basan en un modelo de imputación múltiple que tiene en cuenta la adherencia al tratamiento Las barras de error indican intervalos de confianza del 95%

Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH)

El estudio 6 (TESLA, NCT01588496) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, en 49 pacientes (que no recibían tratamiento con aféresis de lípidos) con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFH). En este ensayo, 33 pacientes recibieron inyecciones subcutáneas de 420 mgo de REPATHA una vez al mes y 16 pacientes recibieron placebo como complemento de otras terapias de reducción de lípidos (por ejemplo, estatinas, ezetimiba). La edad media en el momento inicial era de 31 años, el 49% eran mujeres, el 90% blancos, el 4% asiáticos y el 6% otros. El ensayo incluyó a 10 adolescentes (de 13 a 17 años), 7 de los cuales recibieron REPATHA. El LDL-C temático al inicio del estudio era de 349 mg/dL y todos los pacientes tomaban estatinas (atorvastatina o rosuvastatina) y el 92% ezetimiba. El diagnóstico de HFHo se realizó mediante confirmación genética o un diagnóstico clínico basado en los antecedentes de una concentración de C-LDL no tratada > 500 mg/dL junto con un xantoma antes de los 10 años de edad o evidencia de HFHo en ambos padres.

La diferencia entre REPATHA y placebo en el cambio porcentual medio del C-LDL desde el inicio hasta la semana 12 fue de -31% (IC del 95%: -44%, -18%;p < 0,0001). Para obtener resultados adicionales, véase la Tabla 8.

Los pacientes que se sabe que tienen dos alelos negativos del receptor de LDL (poca o ninguna función residual) no respondieron a REPATHA.

Tabla 8: Efecto de REPATHA sobre los parámetros lipídicos en pacientes con HFHo (cambio medio porcentual desde el inicio hasta la semana 12 en TESLA)

Grupo de tratamiento	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Colesterol total
Placebo una vez al mes (n = 16)	9	8	4	8
REPATHA 420 mg una vez al mes (n = 33)	-22	-20	-17	-17
Diferencia media con respecto al placebo (IC 95%)	-31 (-44, -18)	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Estimaciones basadas en un modelo de imputación múltiple que tiene en cuenta la adherencia al tratamiento