En el presente estudio, nos centramos en el rendimiento comparativo de varias fórmulas de estimación de la ECU de 24 horas en pacientes hipertensos hospitalizados, confirmando su utilidad en esta población, pero también mostrando diferencias significativas entre las fórmulas.

Para la comparación de las 24 hrUCr estimadas frente a las medidas para cada fórmula, calculamos varios parámetros, incluyendo el coeficiente de correlación de Pearson, el sesgo medio y los límites de concordancia del 95% por el método de Bland-Altman23,24, la media de las diferencias absolutas entre las 24 hrUCr medidas y las estimadas, y el porcentaje de 24 hrUCr estimadas dentro del 15% (P15), el 30% (P30) y el 50% (P50) de las 24 hrUCr medidas. De estos tres últimos parámetros, consideramos que P30 era el umbral más útil desde el punto de vista clínico para los errores de estimación de las 24 hrUCr individuales utilizando varias fórmulas. En estudios anteriores, P30 fue un criterio comúnmente utilizado para evaluar la precisión de las ecuaciones de estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG)25,26, proporcionando así una referencia para las comparaciones entre diversas ecuaciones de estimación.

La evaluación de la precisión y el sesgo de las fórmulas de estimación de 24 hrUCr depende de si la muestra de orina de 24 horas de referencia se recogió con precisión. Pueden producirse tanto la infracobertura como la sobrecobertura de la orina de 24 horas1,2,3, y se ha informado de que la infracobertura afecta hasta al 30% de las recogidas27. Para reducir el sesgo relacionado con la posible recogida insuficiente o excesiva de orina de 24 horas, sólo se incluyeron los pacientes en los que la medición de 24 hrUCr estaba dentro de los rangos esperados, lo que indicaba que la recogida de orina de 24 horas era completa. Sin embargo, en la literatura se han publicado varios rangos de referencia de la medición real de 24 hrUCr28,29, y los estudios en los que se desarrollaron las fórmulas evaluadas también utilizaron diferentes criterios de inclusión/exclusión basados en la medición real de 24 hrUCr19,20. Por lo tanto, además del análisis principal utilizando los criterios de inclusión de la Clínica Mayo28, realizamos un análisis de sensibilidad, repitiendo nuestra comparación de fórmulas en todos los pacientes y en dos subconjuntos definidos utilizando criterios de inclusión alternativos de Imbembo y Walser29 y de Gerber y Mann19.

En nuestro análisis principal, las mejores fórmulas fueron la fórmula CKD-EPI y la fórmula Rule, mientras que la fórmula Gerber-Mann fue claramente inferior, al igual que las fórmulas asiáticas (Tanaka y Kawasaki). El principal inconveniente de las fórmulas CKD-EPI y Rule fue que ambas tendían a subestimar el 24 hrUCr con valores de excreción más elevados, como se deduce de la inspección visual de la pendiente de las líneas de regresión del gráfico de Bland-Altman. Dos de las fórmulas más antiguas (Cockcroft-Gault y Walser) eran ligeramente peores en cuanto al sesgo medio, la media de las diferencias absolutas entre las 24 hrUCr medidas y las estimadas, los límites de acuerdo del 95% y el P30, pero no subestimaban las 24 hrUCr con valores de excreción más altos. Los resultados de la comparación de fórmulas en todos los pacientes y en el subconjunto definido por los criterios de inclusión alternativos de Imbembo y Walser29 fueron en general similares a los del análisis principal. Sin embargo, se obtuvieron resultados diferentes cuando se compararon varias fórmulas en pacientes seleccionados mediante los criterios de inclusión alternativos de Gerber y Mann19, restringiendo la población de estudio a los sujetos con las 24 hrUCr más altas en relación con el peso corporal. En este subconjunto relativamente pequeño de pacientes, la mejor fórmula fue la de Gerber-Mann, seguida de las fórmulas asiáticas, mientras que otras fórmulas fueron mucho menos precisas.

Nuestros resultados parecen indicar que, a nivel individual, la precisión de la estimación de las 24 hrUCr en pacientes hipertensos utilizando las mejores fórmulas, aunque no es ideal debido a la subestimación con valores de excreción más altos, es en general similar a la precisión de herramientas clínicas establecidas, como las ecuaciones de estimación de la TFG20,25, que se consideran suficientemente precisas para su uso clínico. Además, la concordancia observada entre las 24 hrUCr estimadas y las medidas indica que, en los pacientes hipertensos, la estimación de las 24 hrUCr mediante fórmulas basadas en variables demográficas y antropométricas puede, en efecto, facilitar la evaluación de la exhaustividad de las recolecciones de orina de 24 horas (realizadas por cualquier motivo clínico)20.

Las diferencias de rendimiento observadas entre diversas fórmulas pueden estar relacionadas con las diferencias metodológicas entre estas fórmulas, incluyendo la elección de las variables demográficas y antropométricas, el tamaño y la composición étnica de una muestra utilizada para derivar una fórmula, la función renal en la cohorte de desarrollo, la existencia de una cohorte de validación independiente y la fiabilidad de la recogida de orina de 24 horas de referencia13,14,16,19,20,21. De las dos mejores fórmulas de nuestro estudio, una (Rule) se desarrolló en 664 sujetos sanos de raza blanca no hispana de la población general de los Estados Unidos (EE.UU.) (edad media de 55 ± 20 años, 51% de mujeres) con una función renal generalmente normal (nivel medio de creatinina sérica de 0,81 ± 0,24 mg/dl, 8,9% de sujetos con FG <60 mL/min/1,73 m2)21. No se facilitaron datos sobre la prevalencia de la hipertensión, pero cabe esperar que sea similar a la registrada en la población general de EE.UU. La otra mejor fórmula (CKD-EPI) se elaboró a partir de los datos recogidos en 1.644 pacientes de tres ensayos sobre la enfermedad renal en EE.UU. (edad media de 44 ± 14 años, 41% de mujeres, 11% de raza negra, nivel medio de creatinina sérica de 1,4 mg/dl), pero con una amplia gama de valores de TFG (incluyendo un 40% de sujetos con TFG >60 mL/min/1,73 m2, un 60% con TFG <60 mL/min/1,73 m2 y un 25% con TFG <30 mL/min/1,73 m2)20 . No se facilitaron datos detallados sobre la tasa de hipertensión en estos sujetos, pero los ensayos originales se realizaron en poblaciones con diabetes, enfermedad renal crónica (ERC) y/o nefropatía diabética, por lo que cabe esperar que la proporción de hipertensos sea mayor en comparación con la población general, pero menor que en la población de nuestro estudio. Así, en comparación con las poblaciones en las que se desarrollaron las fórmulas CKD-EPI y Rule, la población de nuestro estudio era, en general, similar en lo que respecta a la edad, la proporción mujer/hombre y las características raciales, mientras que la proporción de pacientes con disfunción renal en nuestra población de estudio era menor en comparación con la población estudiada por Ix et al. (ecuación CKD-EPI)20 pero mayor en comparación con la muestra de población general del estudio de Rule et al.21.

Las ecuaciones de Tanaka y Kawasaki se desarrollaron en poblaciones asiáticas sanas7,8 pero sus ecuaciones correspondientes para el potasio y el sodio han sido objeto de mucha investigación también en poblaciones no asiáticas22,30. En particular, la fórmula de Kawasaki fue elegida para la estimación de la excreción urinaria de 24 horas basada en la medición de la orina en una serie de grandes análisis observacionales en todo el mundo para evaluar la relación entre el sodio y el potasio en la orina y los eventos cardiovasculares31,32,33, pero en nuestra población de estudio, la precisión de su componente de estimación de 24 hrUCr fue inferior en comparación con otras fórmulas.

De especial interés es la fórmula de Gerber-Mann, ya que se desarrolló en una población muy similar a la de nuestros pacientes en lo que respecta a la edad, el índice de masa corporal, la proporción hombre/mujer, la función renal y una elevada proporción de hipertensos, produjo resultados diferentes a los de muchas otras fórmulas, y su desarrollo se basó en supuestos metodológicos específicos que probablemente afectaron a nuestros resultados con esta fórmula. Gerber y Mann19 utilizaron criterios de inclusión restrictivos para la medición real de las 24 hrUCr, que se supone que indican la integridad de las recolecciones de orina de 24 horas. Estos criterios, sin embargo, se refieren a hombres y mujeres jóvenes y sanos34 y no necesariamente se aplican de igual manera a una población de mediana edad, con sobrepeso y mayoritariamente hipertensa, como en nuestro estudio y en el de Gerber y Mann19. Por lo tanto, es posible que Gerber y Mann seleccionaran no sólo a recolectores completos, como se pretendía, sino también a aquellos con otras características, como una edad más joven, una función renal mejor conservada o una mayor masa muscular14,21 en comparación con las poblaciones en las que se desarrollaron otras fórmulas. Nuestros hallazgos indican que si una fórmula se desarrolló utilizando unos criterios de inclusión de sujetos tan restrictivos, basados en los datos recogidos en sujetos con las 24 hrUCr por peso corporal más elevadas (independientemente de si esto último reflejaba realmente la exhaustividad de la recogida de orina de 24 horas, o estaba relacionado con otras características del sujeto), puede que no funcione necesariamente igual de bien en aquellos con una media de 24 hrUCr por peso corporal más baja, como la población hipertensa de nuestro estudio.

Sin embargo, como indicaron Gerber y Mann, el problema de las recogidas incompletas al desarrollar las ecuaciones quizá no se abordó adecuadamente en los estudios anteriores19. De las dos mejores fórmulas de nuestro estudio, la fórmula CKD-EPI se desarrolló utilizando unos criterios de inclusión muy liberales para la referencia de 24 hrUCr20, y la fórmula Rule se desarrolló utilizando como referencia las recogidas de orina de 24 horas de los pacientes externos, y los autores no proporcionaron ninguna información sobre la evaluación de la exhaustividad de estas recogidas de orina21. Por otra parte, se puede argumentar que los criterios de exhaustividad de la recogida de orina de 24 horas de Gerber y Mann podrían haber sido realmente demasiado restrictivos. Debido al entorno hospitalario de nuestro estudio, parece poco probable que sólo el 37% de los pacientes proporcionen una recogida de orina de 24 horas completa, como debería deducirse en base a estos criterios.

Nuestros resultados pueden compararse con las comparaciones publicadas anteriormente de algunas de estas fórmulas, realizadas en su mayoría en pacientes con ERC20,35 pero ninguna de ellas incluye la fórmula de Gerber-Mann y las fórmulas asiáticas. En el estudio de Ix et al.20, que desarrollaron la fórmula CKD-EPI, se incluyeron cinco fórmulas. En su estudio, el sesgo medio para la fórmula CKD-EPI fue de -10 mg/día, y el P30 fue del 79%, lo que en general es similar a nuestras estimaciones. Para las otras cuatro fórmulas evaluadas en ese estudio (Cockcroft-Gault, Walser, Goldwasser y Rule) el sesgo medio osciló entre -28 mg/d y 63 mg/d, y los valores de P30 oscilaron entre el 76% y el 81%, de nuevo resultados muy similares a los nuestros.

Hasta donde sabemos, nunca se han comparado diversas fórmulas de estimación de la UCR de 24 horas en pacientes con hipertensión. Sin embargo, estas fórmulas son potencialmente útiles en pacientes hipertensos por dos razones principales, que justifican su estudio en una cohorte de hipertensos. En primer lugar, su uso podría reducir o eliminar la necesidad de realizar una recogida de orina de 24 horas para medir la excreción de algunos parámetros que se evalúan habitualmente en los pacientes hipertensos (como la excreción de sodio o potasio en orina de 24 horas), ya que para ello podrían utilizarse mediciones puntuales de orina en lugar de una recogida de orina de 24 horas12. En segundo lugar, si se realiza una recogida de orina de 24 horas en estos pacientes por cualquier motivo clínico, es necesario verificar si la recogida ha sido completa, y esto no siempre se consigue fácilmente en la práctica clínica (por ejemplo, cuando el paciente recoge la orina de 24 horas de forma ambulatoria). En este sentido, la estimación de las 24 hrUCr mediante fórmulas basadas en variables demográficas y antropométricas podría facilitar la evaluación de la completitud de una recogida de orina de 24 horas también en pacientes hipertensos, como se propuso previamente en pacientes con ERC20. Por lo tanto, nuestro estudio proporciona la primera evaluación del sesgo, la precisión y la exactitud de varias ecuaciones de estimación de las 24 hrUCr disponibles en pacientes hipertensos.

Por varias razones, no se puede esperar una concordancia perfecta entre las 24 hrUCr estimadas y las medidas, independientemente de la fórmula que se utilice. Entre ellas se encuentran la imprecisión inherente de las ecuaciones, la variación inherente de las 24 hrUCr y los errores en la recogida de orina para la determinación de las 24 hrUCr reales. Cuando el nivel de creatinina sérica está en estado estacionario, el 24 hrUCr depende principalmente de la generación de creatinina endógena, que es en gran medida una función de la masa muscular21 y varía según la edad, el sexo, el peso corporal, la raza13,14,15,16 y otros factores. Las variables demográficas y antropométricas se utilizan en las ecuaciones porque están fácilmente disponibles y se correlacionan con la masa muscular, la principal fuente de generación de creatinina, pero esta correlación es imperfecta. La propia masa muscular también se ha incluido en algunas ecuaciones de estimación de 24 hrUCr, ya sea medida por absorciometría de rayos X de doble energía21 o tenida en cuenta de forma más indirecta, por ejemplo, como masa celular corporal medida por análisis de impedancia eléctrica corporal total36. Sin embargo, en el estudio de Rule21, el ajuste del modelo de 24 hrUCr estimado con la edad y el sexo fue similar al estimado con la masa muscular medida. Además, la información cuantitativa sobre la masa muscular no suele estar disponible de forma rutinaria en la práctica clínica. Por otra parte, la importancia de la masa muscular como principal contribuyente a las 24 hrUCr individuales se pone de manifiesto por el hecho de que, en realidad, el principal inconveniente de las mejores fórmulas en nuestra población de estudio fue la subestimación de las 24 hrUCr en aquellos con las 24 hrUCr medidas más elevadas (quizás reflejando la mayor masa muscular relativa), en los que la fórmula de Gerber-Mann (que podría haberse desarrollado en sujetos con una masa muscular relativamente elevada) fue a su vez la mejor. Tal vez podrían ofrecerse ecuaciones diferentes para aquellos sujetos con un físico corporal más o menos musculoso para mejorar la precisión de las estimaciones individuales de 24 hrUCr, y algunos datos recientes36 indican que la estimación indirecta de la masa muscular podría ofrecer alguna solución.

A pesar de la aproximación por parte de los correlatos demográficos y antropométricos mencionados anteriormente, las 24 hrUCr pueden mostrar cierta variación en relación con otros factores que no se tienen en cuenta en las fórmulas, como la variación diaria de la dieta (ingesta de proteínas), la actividad física y el estrés emocional17,18, y se ha demostrado la variación intraindividual diurna, horaria y diaria de la tasa de excreción de creatinina urinaria37. Además, varios estados de enfermedad pueden tener un efecto sobre la masa muscular. Por ejemplo, los pacientes con ERC tienen una TUCr de 24 horas más baja que los que no tienen ERC38, y la TUCr de 24 horas puede disminuir con la progresión de la enfermedad renal debido al aumento de la degradación extrarrenal de la creatinina39.

Con respecto a la generalización/aplicabilidad de nuestros hallazgos, nuestro estudio se realizó en pacientes hipertensos hospitalizados no seleccionados que fueron sometidos a una evaluación clínica y diagnóstica realizada de forma rutinaria, sin una supervisión especial sobre la orina de 24 horas y la recogida de otros datos clínicos. Por lo tanto, cabe esperar que nuestros resultados sean representativos de la verdadera exactitud de la medición y la estimación de las 24 hrUCr en la práctica clínica rutinaria de los pacientes hospitalizados. Los pacientes de nuestro estudio ingresaron debido a los problemas típicos que se observan en un servicio de hipertensión hospitalario especializado, principalmente hipertensión de difícil control o sospecha de hipertensión secundaria. Por lo tanto, en nuestra opinión, la población del estudio era en general representativa de los pacientes caucásicos con hipertensión que reciben atención especializada, como la que proporcionan los especialistas en hipertensión o las unidades especializadas en hipertensión en régimen de internado, y nuestros resultados pueden generalizarse a dicha población. La cuestión de la representatividad de nuestra población de estudio a nivel nacional se discutió con más detalle en nuestro artículo anterior12.

Limitaciones del estudio

Una limitación de la estimación de 24 hrUCr utilizando fórmulas basadas en el peso corporal es la diferencia esperada en la excreción de creatinina entre dos sujetos del mismo peso, uno de los cuales es más obeso y el otro más musculoso. Por lo tanto, cabe esperar que la estimación de las 24 hrUCr esté subestimada en un individuo más musculoso y sobreestimada en un individuo más obeso. No se controlaron diversos factores que pueden afectar a la generación de creatinina/excreción urinaria, como la dieta y la actividad física, pero cabe esperar que estos factores tengan el mismo efecto en todas las fórmulas, y su variabilidad se reduce en el ámbito hospitalario. No se incluyeron fórmulas sin ninguna variable antropométrica que reflejara el tamaño corporal40,41, ni fórmulas que incluyeran parámetros que a menudo no están disponibles de forma rutinaria, como el fósforo sérico20 y las estimaciones de masa muscular21,36. Las mediciones de referencia de 24 hrUCr se realizaron en una única recogida de orina de 24 horas. La recogida de orina no fue supervisada directamente y no podemos descartar errores de recogida. El ácido paraaminobenzoico no pudo utilizarse para evaluar la integridad de la recogida de orina de 24 horas2 por razones logísticas y financieras. Sin embargo, en un intento de reducir los errores de recogida de orina de 24 horas, sólo incluimos a los pacientes con 24 hrUCr que cumplían los criterios de inclusión específicos. Por último, es posible que nuestros resultados no sean representativos para poblaciones de otras características raciales/étnicas.

Resumen y conclusiones

En el presente estudio, se comparó el rendimiento de ocho fórmulas para estimar las 24 hrUCr basadas en variables demográficas y antropométricas en pacientes hipertensos hospitalizados. Se confirmó la utilidad general de las fórmulas de estimación de 24 hrUCr en esta población, pero también se encontraron diferencias significativas entre ellas, siendo las mejores, aunque no las ideales, las fórmulas CKD-EPI y Rule. Por el contrario, la fórmula de Gerber-Mann fue la mejor en un análisis restringido a los sujetos con la mayor medición de 24 hrUCr en relación con la masa corporal, un indicador potencial de la recogida completa de orina de 24 horas pero también un claro correlato de la masa muscular. Los resultados sorprendentemente diferentes obtenidos con la fórmula de Mann-Gerber pueden explicarse probablemente por los criterios restrictivos de inclusión de la recogida de orina de 24 horas de referencia utilizados para el desarrollo de esta fórmula. Nuestros resultados indican que si una fórmula de estimación de las 24 hrUCr se utiliza en una población con una media de 24 hrUCr diferente a la de la población en la que se derivó, la precisión de las estimaciones se ve significativamente afectada.

También puede especularse que la cuestión de la exhaustividad de las recolecciones de orina de 24 horas de referencia utilizadas para el desarrollo de diversas fórmulas quizás no se abordó adecuadamente en estudios anteriores, y existe la posibilidad de mejorar dichas fórmulas abordando este factor. Por último, la concordancia observada entre las 24 hrUCr estimadas y las medidas indica que, en los pacientes hipertensos, la estimación de las 24 hrUCr mediante fórmulas basadas en variables demográficas y antropométricas puede facilitar la evaluación de la exhaustividad de las recolecciones de orina de 24 horas realizadas por cualquier motivo clínico.