DISCUSIÓN

En este gran estudio de cohortes, se observó que los pacientes diagnosticados de enfermedad de hígado graso inducida por el alcohol tenían un alto riesgo de desarrollar cirrosis y muerte prematura, tanto en hombres como en mujeres. Por el contrario, los pacientes con NAFLD9 de tipo 1 parecían tener la misma esperanza de vida que la media de la población normal y el riesgo de progresar a una enfermedad hepática en fase terminal era pequeño.

El estudio se basó en datos de registro, clínicos e histológicos. El LPR es una fuente única de datos para el seguimiento de los resultados a largo plazo, como en esta cohorte de pacientes, y la vinculación de los registros mediante el número único de identificación personal garantiza un seguimiento completo.

El diagnóstico de alta en el LPR puede variar en cuanto a su validez, pero en general es alto.20-22 Minimizamos este problema aún más mediante un examen exhaustivo de los registros médicos y una búsqueda en el registro de patología que complementa la información diagnóstica disponible en el LPR. El diagnóstico índice, alcohólico o no alcohólico, se realizó a partir de la información sobre la ingesta de alcohol en la historia clínica en el momento de la biopsia índice y antes de que solicitáramos los datos del LPR y del Registro de Causas de Muerte. Sin embargo, si el paciente tenía un diagnóstico relacionado con el alcohol en cualquier momento del periodo de seguimiento, se le calificó de esteatosis alcohólica, independientemente de la ingesta de alcohol. Los diagnósticos de la CIE de los registros no se modificaron ni interpretaron.

La mayoría de los pacientes no se habían trasladado del área de captación del Hospital Hvidovre y se disponía de los historiales médicos del período de seguimiento. No se puede excluir que algunos pacientes con cirrosis clínica fueran tratados por su médico de cabecera y, por tanto, no estuvieran registrados en el LPR. Sin embargo, la estructura del servicio de salud danés hace probable que los pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa sean ingresados en el hospital y el largo período de seguimiento hace que esto sea aún más probable.

La muerte se registra sin errores en el Registro de Causas de Muerte mientras que la causa de muerte puede estar mal clasificada. Las clasificaciones erróneas en los certificados de defunción pueden sobreestimar o subestimar el riesgo de muerte por cirrosis hepática. En el grupo de pacientes con ingesta excesiva de alcohol conocida, cabría esperar una tendencia a la sobreestimación de la cirrosis como causa de muerte, mientras que los pacientes con hígado graso no alcohólico tienen menos probabilidades de ser sospechosos de padecer enfermedades hepáticas crónicas. Esto subestimaría la prevalencia del diagnóstico de cirrosis para este grupo de pacientes tanto en el LPR como en el Registro de Causas de Muerte. En los cuatro pacientes que no murieron en el hospital, es probable que un médico de cabecera rellenara el certificado de defunción. En Dinamarca, es el médico de cabecera local del paciente quien redacta el certificado de defunción en los casos de muerte fuera del hospital. Esto hace que el certificado sea más válido debido a su conocimiento del paciente. En el periodo de inclusión, se realizó una autopsia a un alto porcentaje de pacientes que fallecieron durante la hospitalización. Creemos que los datos sobre los puntos finales de la enfermedad hepática en este estudio son suficientemente válidos a pesar de que no se pudo obtener la verificación histológica en todos los casos.

Los pacientes se clasificaron como con hígado graso no alcohólico o alcohólico en función de la información facilitada al médico sobre la ingesta de alcohol en el momento de la biopsia hepática índice. Dado que no se trata de un estudio prospectivo, puede cuestionarse la validez de la ingesta de alcohol declarada por los propios pacientes y es muy probable que no se comunique; potencialmente, los pacientes con un consumo elevado de alcohol pueden ser clasificados erróneamente como pertenecientes al grupo de los no alcohólicos. Debido a la falta de un marcador sensible y específico de alcoholismo, es imposible demostrar la condición de no bebedor de los pacientes con HGNA. Intentamos compensar este error de clasificación examinando todas las altas registradas en el LPR. Si el paciente era dado de alta de un hospital durante el periodo de seguimiento con un diagnóstico relacionado con el alcohol, se le clasificaba como enfermo de hígado graso alcohólico, independientemente de cuándo se produjera esta hospitalización. Nueve pacientes habrían sido clasificados como no alcohólicos, basándose únicamente en la información sobre el consumo de alcohol en el informe médico en el momento de la biopsia hepática índice, pero tuvieron un diagnóstico relacionado con el alcohol registrado durante el periodo de seguimiento y fueron posteriormente reclasificados en el grupo de alcohólicos. Dos de ellos desarrollaron cirrosis. Por lo tanto, la prevalencia de cirrosis se redujo en el grupo de no alcohólicos y es probable que haya aumentado la validez de la clasificación.

Los pacientes pueden haber dejado de beber alcohol después de la biopsia hepática índice y estos individuos pueden no tener el mismo riesgo de desarrollar una enfermedad hepática crónica que los individuos que siguen bebiendo.14,15 Sin embargo, el diseño del estudio no nos permitió analizar este aspecto más a fondo. El mismo método se ha utilizado en otros estudios de seguimiento7,15, pero al utilizar la información única de los registros, creemos que la clasificación en los dos grupos, no alcohólicos y alcohólicos, es aún más válida.

No se examinó a todos los pacientes para detectar la hepatitis B, y las pruebas de hepatitis C no estaban disponibles en el momento de la biopsia hepática índice. Sin embargo, ninguno de estos pacientes tenía factores de riesgo conocidos para el desarrollo de la hepatitis C, y el seguimiento clínico no sugería una hepatitis viral; además, las biopsias hepáticas en todos los pacientes eran consistentes con NAFLD o hígado graso alcohólico y no mostraban los hallazgos típicos de la infección crónica por hepatitis C.23,24 Además, Dinamarca es una zona de baja prevalencia de hepatitis infecciosa en la población general (0,08%).25,26 Sin embargo, reconocemos que la hepatitis C puede estar presente y que no pudimos controlar este posible factor de confusión en el estudio de seguimiento.

Bouchier y colaboradores27 observaron una tasa de supervivencia del 75% después de 10 años en pacientes diagnosticados de hígado graso alcohólico. Los pacientes con este diagnóstico histológico tenían la mejor tasa de supervivencia en el espectro de las enfermedades hepáticas alcohólicas. Sin embargo, estimaron la supervivencia en los distintos grupos de pacientes desde el momento del diagnóstico, independientemente de la edad en el momento del mismo. Nosotros realizamos nuestro análisis estadístico con entrada diferida, teniendo en cuenta tanto la edad del paciente como el momento de entrada en el diagnóstico. De este modo, la distribución de la edad no constituyó un sesgo. Encontramos una mortalidad significativamente mayor en los pacientes con hígado graso alcohólico en comparación con los pacientes con HGNA de tipo 1 y con la población general, como ya habían observado Orholm y sus colegas28 en pacientes con enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol. Los pacientes de nuestra cohorte con HGNA tuvieron una evolución benigna, ya que sólo uno de los 109 pacientes desarrolló cirrosis tras los 16,7 años de seguimiento, y la tasa de supervivencia no pareció diferir de la de la población general cuando se compararon las curvas de supervivencia. No comparamos estadísticamente la estimación de la supervivencia con la población general, pero la curva de supervivencia de la población general se encontraba dentro del intervalo de confianza del grupo de hígado graso no alcohólico, tanto para los hombres como para las mujeres (fig. 2).

Nuestros hallazgos contrastan con los informes anteriores sobre el pronóstico de la NAFLD1,6,9,11,29-33 y el riesgo de desarrollar enfermedades hepáticas crónicas. Esta discrepancia puede tener varias explicaciones. Otros estudios incluyeron principalmente a pacientes seleccionados con EHNA, lo que explica la mayor incidencia de enfermedades hepáticas crónicas. Sin embargo, la cohorte de pacientes de nuestro estudio era la misma que la de otros estudios, principalmente mujeres obesas, y cabría esperar que la historia natural fuera la misma, con desarrollo de EHNA y una alta prevalencia de cirrosis. Parece que otros factores, además de la obesidad, contribuyen al desarrollo de la enfermedad hepática crónica en los pacientes con HGNA de tipo 1. Cabe especular si el hígado graso no alcohólico puro predispone a la EHNA y al desarrollo de enfermedad hepática crónica o si la EHNA se desarrolla principalmente sin la presencia de hígado graso, lo que podría explicar las aparentes diferentes tasas de prevalencia de cirrosis en el estudio. Teli y sus colegas7 también encontraron un buen pronóstico para los pacientes con hígado graso no alcohólico puro. La resistencia a la insulina y la hiperlipidemia son otros factores bien conocidos que predisponen al hígado graso, pero no tenemos datos que corroboren esta hipótesis. La historia natural también puede estar influenciada por diferencias genéticas o nutricionales hasta ahora desconocidas, lo que podría explicar los diferentes hallazgos en los estudios de EE.UU. en particular.

Se ha demostrado previamente que la obesidad, tanto en pacientes alcohólicos34 como no alcohólicos, predispone al desarrollo de hígado graso y enfermedad hepática crónica.35,36 La obesidad podría ser un factor contribuyente en los pacientes de nuestra cohorte con hígado graso alcohólico, aunque el número observado de cirrosis entre los 106 pacientes fue comparable y no superior al de otros informes sobre pacientes no obesos con hígado graso alcohólico.15 Los pacientes no alcohólicos de nuestra cohorte tenían una mediana de IMC extremadamente alta de 42 kg/m2. Esto hace que nuestra población sea un grupo seleccionado, pero también fue una oportunidad única para estudiar la historia natural de la HGNA en una cohorte grande con un seguimiento a largo plazo. A pesar de ser muy obesos, sólo uno desarrolló cirrosis en los 16,7 años de seguimiento.

En conclusión, en este estudio de seguimiento a largo plazo, demostramos una alta prevalencia de cirrosis en pacientes con hígado graso alcohólico, en contraste con un curso clínico benigno en pacientes con HGNA tipo 1 sin exceso de mortalidad. Es importante que los médicos se den cuenta de que el hígado graso es una de las causas más comunes de disfunción hepática, pero pocos individuos no alcohólicos parecen desarrollar una enfermedad hepática crónica. Sin embargo, se necesita más información sobre la historia natural de la HGNA en grandes estudios de seguimiento prospectivo para orientar futuras decisiones sobre la estrategia de diagnóstico y la identificación de subgrupos con riesgo de desarrollar una enfermedad hepática crónica y la posible necesidad de futuros tratamientos específicos.