INTRODUCCIÓN

Los productos combinados se definen como terapias que combinan dos o más productos (fármaco/dispositivo, biológico/dispositivo, biológico/fármaco o fármaco/dispositivo/biológico) regulados y vendidos como una sola unidad. A medida que estas terapias y tratamientos farmacéuticos y biológicos han ido evolucionando, también lo ha hecho la necesidad de desarrollar mecanismos de administración adecuados para estas aplicaciones. A la hora de desarrollar un producto combinado, hay que tener en cuenta muchas cosas: las relaciones entre el desarrollo del dispositivo y el producto farmacéutico o biológico, el establecimiento temprano de estrategias normativas y clínicas, la comprensión de las necesidades de los usuarios, la determinación de los requisitos del producto, así como la variación de la fabricación del dispositivo.

ESTRATEGIA DE DESARROLLO &ESCALAMIENTO

Un proceso eficiente de desarrollo de productos combinados comienza con la comprensión de las estrategias normativas/clínicas. La creación de estrategias desde el principio ayudará a garantizar que el desarrollo del dispositivo esté alineado con el desarrollo farmacéutico (medicamento) o biológico y los requisitos reglamentarios aplicables, reduciendo a su vez el tiempo de comercialización.

Una estrategia reguladora/clínica integrada reduce significativamente el riesgo del producto en las primeras fases de desarrollo, así como el número de preguntas de la agencia revisora.

Estrategia reguladora
Las presentaciones reguladoras de productos combinados implican el cumplimiento de los requisitos farmacéuticos/biológicos y una versión a escala del archivo histórico del diseño del dispositivo. La cantidad de documentación de desarrollo del dispositivo puede variar en función de la agencia reguladora principal, basada en el modo de acción principal del producto (PMOA), que revisa la documentación (dispositivo – CDRH, fármaco – CDER, o biológico – CBER). Designar el PMOA con la forma más sencilla de uso previsto es la clave para la agilidad de la presentación. En consecuencia, hay que tener en cuenta dos cuestiones.

¿Cuál es el PMOA del producto combinado?
El PMOA es el principal componente terapéutico que se centra en el uso previsto del producto combinado. Por ejemplo, en un stent liberador de fármacos para abrir arterias enfermas, el PMOA es la capacidad del dispositivo para abrir la arteria. El fármaco proporciona un PMOA secundario como «ayuda». En este ejemplo, el producto se presentará probablemente a través del Centro de Dispositivos y Salud Radiológica (CDRH) de la FDA, que aprueba y autoriza los dispositivos médicos. Si el PMOA está vinculado al componente farmacológico de un producto, el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) sería el centro principal de la FDA. La agencia revisora asignada puede o no participar en las inspecciones de cGMP/PAI para las instalaciones registradas. Sin embargo, la agencia líder suele subcontratar la revisión de la otra parte constitutiva a su(s) homólogo(s).

Por último, el patrocinador necesita definir el PMOA. Las empresas que tienen dificultades para determinar el PMOA pueden presentar una solicitud de designación (RFD), lo que permite a la FDA emitir una resolución vinculante. Si no está claro, la agencia utilizará un algoritmo para categorizar el PMOA del dispositivo.

¿Qué solicitudes de presentación de marketing &se requerirán?
Dependiendo del PMOA y del centro principal de la FDA, un fabricante puede estar obligado a someterse a ensayos clínicos utilizando uno o más de los siguientes – exención de dispositivo de investigación (IDE) para un dispositivo, y nuevo fármaco de investigación (IND) o nueva solicitud de fármaco (NDA) para un medicamento. Determinar la vía de presentación es esencial para entender la estrategia de los ensayos clínicos. En consecuencia, ese conocimiento ayuda a identificar el calendario de desarrollo del dispositivo y el nivel de solidez del producto necesario antes de que pueda producirse la presentación.

Estrategia clínica
La estrategia clínica establece hitos críticos para el desarrollo del dispositivo, como el momento en que se necesitan prototipos de viabilidad o el desarrollo de la electrónica y el software a nivel de placa. Estos hitos continúan a lo largo del proceso hasta el momento en que se deben completar las pruebas de verificación del diseño y se debe disponer de un producto comercialmente equivalente. Los primeros estudios clínicos pueden llevarse a cabo con dispositivos prototipo que producen la tecnología esencial del dispositivo, pero no requieren el dispositivo en su configuración comercial final. Sin embargo, llega un momento en el que el dispositivo tiene que ser «similar a la producción» y fabricarse con todas las GMP, verificarse con respecto a los requisitos de entrada del diseño y validarse para demostrar que cumple con el uso y las necesidades previstas. Es entonces cuando resulta valioso contar con una estrategia reguladora/clínica integrada entre el cliente y la OGC/proveedor.

Es imprescindible que el equipo de desarrollo del dispositivo comprenda los hitos críticos del desarrollo del fármaco para que se apliquen los recursos adecuados y se pueda determinar si el dispositivo alcanzará los niveles de rendimiento y repetibilidad necesarios para llevar a cabo un desarrollo eficaz del fármaco. Comprender el calendario clínico con antelación ayuda a garantizar que se considere el enfoque más eficiente al escalar la estrategia de desarrollo de forma adecuada.

También es importante el lugar en el que se llevarán a cabo los estudios; suele ser más fácil inscribir a los pacientes y menos costoso realizar estudios fuera de los Estados Unidos. Sin embargo, la FDA puede ser menos apta para aceptar los datos clínicos debido a la confianza con el plan de estudio de datos clínicos del patrocinador y la integridad de los datos en sí. Con la guía de 2015 sobre este tema, las empresas tienen unas directrices más claras y un mejor camino hacia la aceptación.

Conocimiento de las necesidades del producto
Definir las necesidades del usuario, empresa o parte interesada es fundamental para desarrollar un producto que tenga éxito. Para satisfacer estas necesidades, el producto debe ser:

• Útil – satisfacer una necesidad específica

• Usable – fácil de entender y manipular

• Deseable – atractivo para el usuario previsto para que sea adopte en su uso diario

• Fabricable – el resultado del proceso es fiel al valor real o al objetivo deseado y repetible

Un proceso integrado de desarrollo de productos, que combina los principios del diseño centrado en el ser humano con una sólida filosofía de diseño para la fabricación, mejora la probabilidad de éxito y la velocidad de comercialización. Además, se necesitan niveles adecuados de investigación del diseño para comprender plenamente las necesidades del usuario.

REQUISITOS DEL PRODUCTO

Las necesidades del usuario y de las partes interesadas identificadas durante el desarrollo del dispositivo se traducen en requisitos de entrada del diseño (requisitos del producto) -con nivel de detalle de ingeniería- y, en última instancia, en especificaciones de fabricación. Los productos combinados se componen de múltiples subsistemas que deben estar bien definidos y comprendidos para garantizar que el producto funcione según lo previsto. Cuando el software y la electrónica son parte integrante del dispositivo de administración de fármacos, existe una complejidad de desarrollo adicional. Aunque algunos requisitos pueden considerarse de forma independiente, es necesario desarrollar un conjunto de requisitos para la integración del fármaco y el dispositivo juntos, haciendo hincapié en la forma en que cada parte constituyente puede afectar negativamente a la otra.

Una vez establecido el perfil del producto objetivo (TPP) del fármaco, relacionarlo con los aspectos de la ciencia de los materiales del desarrollo del dispositivo es clave para aspectos como la estabilidad, la toxicidad y los estudios ADME. Una forma de definir más claramente esta relación es en el desarrollo temprano, con el uso de la calidad por diseño (QbD). La QbD (punto de vista del fármaco) y la prueba de concepto (dispositivo) no son mutuamente excluyentes. Mediante el desarrollo de un espacio de diseño, el QbD ayuda a establecer el perfil del producto objetivo (TPP) de la sustancia farmacológica. Sin embargo, el espacio de diseño para el TPP podría verse afectado por las propiedades de los materiales (dispositivo de administración del fármaco) donde se produce el contacto con el producto. Esta interacción potencial a lo largo del tiempo (estabilidad) puede alterar la eficacia del fármaco, la esterilidad, etc., lo que a su vez disminuye la eficacia y la efectividad del producto farmacológico para el efecto terapéutico.

Desempeño del fármaco
Los requisitos que se centran en el fármaco por sí solo suelen describir cómo deben configurarse la molécula y la formulación para que el fármaco tenga el efecto deseado una vez que interactúe con el paciente. Estos requisitos suelen incluir la farmacocinética, la farmacodinámica y otras definiciones de rendimiento farmacológico.

Rendimiento del dispositivo
Los requisitos específicos del dispositivo suelen describir cómo el dispositivo interactuará con el usuario y cómo se preparará el medicamento para su administración. La ingeniería de factores humanos, la investigación del diseño y el diseño industrial (conocidos colectivamente como diseño centrado en el ser humano) desempeñan un papel importante en el establecimiento de estos requisitos del dispositivo. La forma de utilizar el dispositivo es fundamental para garantizar que el fármaco se administre según lo previsto. Los productos combinados deben ser fáciles de usar y, durante el proceso de desarrollo, deben evaluarse los niveles adecuados de riesgo para el usuario. Los estudios formales de usabilidad, al principio del proceso de desarrollo, informan sobre el diseño del dispositivo y los estudios de rendimiento técnico.

Integración del fármaco &Dispositivo
Desarrollar los requisitos para que el dispositivo tenga un impacto en el rendimiento del fármaco es la parte más difícil de este proceso. Una asociación entre los equipos de desarrollo de fármacos y dispositivos es esencial para el éxito, junto con una comprensión de las necesidades de cada grupo (educación bilateral). Las empresas de desarrollo de dispositivos deben comprender la mecánica de la dispersión del fármaco (por ejemplo, en forma de aerosol, transdérmica o subcutánea) para identificar las características del dispositivo que pueden afectar a la administración del fármaco. Del mismo modo, las empresas de desarrollo de fármacos deben comprender la fabricación y la variación de los dispositivos y prestar atención a la selección de materiales, ya que podría afectar a la administración y el rendimiento del fármaco.

Ambos grupos también deben comprender la naturaleza del desarrollo de dispositivos y la naturaleza clínica del desarrollo de fármacos, de modo que estas interfaces críticas puedan identificarse, cuantificarse y estabilizarse en una fase temprana y generar datos clínicos sólidos. Los siguientes son ejemplos de interfaces fármaco/dispositivo y de cómo ambos grupos pueden generar requisitos.

Sistema de cierre de contenedores
Los dispositivos se consideran a menudo una parte o la totalidad de un sistema de cierre de contenedores (CCS). Según la Guía de la FDA para la industria – Sistemas de cierre de envases para el envasado de medicamentos humanos y productos biológicos, «Un sistema de cierre de envases se refiere a la suma de componentes de envasado que juntos contienen y protegen la forma farmacéutica. Esto incluye los componentes del envase primario y los componentes del envase secundario, si estos últimos están destinados a proporcionar una protección adicional al producto farmacéutico». Esta distinción crítica es importante, ya que los viales, las ampollas, los frascos o los componentes moldeados que una empresa utiliza para alojar un fármaco deben probarse con el fármaco y considerarse como un «todo» a lo largo del proceso de desarrollo del producto.

La integridad y la eficacia del producto farmacéutico son aspectos adicionales por los que los CCS deben probarse exhaustivamente contra las condiciones de borde de fallo. Cualquier incumplimiento potencial de un SAC para un producto estéril, parenteral o inyectable podría introducir subproductos, toxinas, impurezas u otros materiales extraños que podrían afectar al perfil de estabilidad del producto farmacéutico; el producto farmacéutico podría ser menos eficaz para el estado de la enfermedad objetivo, podrían manifestarse reacciones adversas debido a los materiales extraños o al producto degradado, o podría ocurrir una combinación de ambos. El SAC debe permitir la integridad del producto a lo largo de la cadena de suministro hasta el final de la caducidad.

Formulación
La formulación del fármaco puede influir en la forma en que éste se mueve, interactúa y se administra a través del dispositivo. Algunas formulaciones pueden ser sensibles al cizallamiento molecular y requerir un suministro lento y laminar a través del dispositivo, mientras que otras formulaciones (especialmente los inhaladores) pueden tener altas cargas estáticas que se atraen al plástico, requiriendo materiales del dispositivo que disipen la electricidad estática. Además, algunas formulaciones deben desarrollarse teniendo en cuenta la intención del dispositivo y el método de esterilización. Algunas sustancias, especialmente los péptidos, son extremadamente lábiles al calor, por lo que las moléculas de proteína pueden romperse, degradarse o alterarse en una nueva forma con altos perfiles de impureza que pueden resultar tóxicos si se administran.

Dispositivo
El dispositivo puede tener un impacto significativo en el rendimiento del producto. En primer lugar, el dispositivo es la interfaz de usuario principal, que controla la parte del usuario de cómo se administra el medicamento. La ingeniería de factores humanos y el diseño industrial deben influir en esta parte del desarrollo del dispositivo. El dispositivo es el medio por el que el fármaco se presiona, se extruye, se inhala o se «suministra» de otro modo al paciente. Los requisitos que establecen la posición del fármaco -antes de la administración, la vía de administración, el método de activación de la administración- influyen en la cantidad (volumen) y el ritmo (tiempo) con que el fármaco entra en el paciente.

VARIACIÓN EN LA FABRICACIÓN DE DISPOSITIVOS
Es sabido que el dispositivo A no es igual que el dispositivo B cuando se observa a microescala. Aquí es donde entran en juego las especificaciones. Un dispositivo se fabricará de acuerdo con las especificaciones que más comúnmente controlan el tamaño de una característica y/o su posición en relación con otra característica. Es muy importante entender esto, sobre todo para quienes tienen formación farmacéutica o biológica. Un dispositivo consta de múltiples componentes, cada uno con múltiples características y cada característica requiere algún nivel de tolerancia de fabricación, creando un gran espacio para la variación del rendimiento del dispositivo.

Las especificaciones se derivan de los requisitos; sin embargo, las especificaciones no son requisitos en sí mismas. Si el requisito de una jeringa con resorte es suministrar el fármaco en 1 o 2 segundos desde el accionamiento, el equipo del dispositivo debe crear especificaciones y tolerancias de fabricación para generar este resultado.

En el siguiente ejemplo, la viscosidad del fármaco necesita una especificación para que este sistema cumpla el requisito. Del mismo modo, las diferentes características de esta sencilla jeringa con resorte tienen especificaciones y tolerancias aplicadas para cumplir este requisito.

• Diámetro interior de la jeringa: 1.00 mm +/- 0,05 mm

• Diámetro exterior del émbolo: 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Diámetro interior de la aguja: 0,3 mm +/- 0,01 mm

• Viscosidad del fármaco: XXXX +/- XXXX

• Viscosidad del fármaco: XXXX +/- XXXX

El fabricante de jeringas es responsable de que éstas cumplan la especificación de 1,00 mm +/-0,05 mm. El fabricante del émbolo es responsable de garantizar que los émbolos cumplan la especificación de 1,10 mm +/- 0,05 mm, y así sucesivamente.

De forma similar, cuando el software y la electrónica están implicados, se pueden desarrollar algoritmos complejos desde el principio para realizar una función utilizando uno, dos o tres dispositivos prototipo. Durante el desarrollo, los equipos de software y electrónica deben conocer las tolerancias del fabricante para los sensores, procesadores y similares, así como los componentes moldeados o fabricados. El desarrollo de software puede requerir un desarrollo continuo a medida que se producen unidades adicionales y comienza la variación de los componentes.

No deben pasarse por alto las expectativas reglamentarias relativas a la gestión de la configuración de los dispositivos médicos con plataformas de software. La gestión de la configuración garantiza que las configuraciones construidas se ajusten a sus requisitos documentados y se construyan con las versiones correctas de esos documentos. Debe establecerse un modelo de capacidad de gestión de la configuración desde las primeras etapas del desarrollo del dispositivo hasta el final de su vida útil.

Las tolerancias correctas para las diferentes características
La colaboración con el fabricante durante el proceso de diseño, o el trabajo con una empresa de desarrollo de dispositivos que realmente entienda la fabricación, garantiza que los primeros conceptos no dependan de las características de los componentes que no pueden producirse en volúmenes mayores. Cuando se fabrica un solo componente, o un bajo volumen de componentes, a menudo se pueden conseguir tolerancias más pequeñas. Sin embargo, en volúmenes mayores, se introduce una mayor variación en el proceso de fabricación.

Pruebas de caracterización
Una vez establecidas las especificaciones y tolerancias iniciales (con la aportación de la fabricación), las piezas pueden ser prototipadas en sus límites de especificación para determinar si las tolerancias son adecuadas. Cuando el rendimiento se caracteriza contra un rango de tamaños de características, a menudo se denomina prueba de caracterización. Esto permite confiar en que las especificaciones y tolerancias de fabricación darán lugar a un producto que cumplirá los requisitos cuando se fabrique en volúmenes comerciales. Las características de los prototipos, en sus límites de tamaño, permiten el perfeccionamiento del software y los algoritmos complejos que pueden interactuar con el usuario o ser responsables de controlar algún aspecto de la administración del fármaco.

Las pruebas de caracterización, integradas en el proceso de desarrollo, son clave para comprender cómo se observarán las interacciones entre el fármaco y el dispositivo en la fabricación a escala real. Esta actividad puede planificarse y ejecutarse como parte de la estrategia en lugar de solucionar los errores/defectos una vez que la variación de los componentes entra en el proceso.

RESUMEN
Hay muchas cosas que considerar cuando se desarrolla un producto combinado y una mayor oportunidad de éxito con la participación temprana en el diseño y la consideración cuidadosa de las necesidades de conocimiento de todos. Antes de comenzar el desarrollo de su producto combinado, tenga en cuenta lo siguiente:

• El establecimiento temprano de la estrategia reglamentaria y clínica ayudará a garantizar que el desarrollo del dispositivo a escala adecuada cumpla con los requisitos reglamentarios y esté en línea con los hitos clínicos.

• Las necesidades de los usuarios y de las partes interesadas son la base del desarrollo del producto y ayudan a garantizar que se desarrolle el producto adecuado.

• Los requisitos del producto garantizan que éste se construya correctamente y deben determinarse para:

  – Rendimiento del fármaco
  – Rendimiento del dispositivo
  – Rendimiento de la integración del fármaco/dispositivo

• La variación en la fabricación del dispositivo debe comprenderse y diseñarse. Deben realizarse pruebas de caracterización para comprender el impacto de las especificaciones y tolerancias de fabricación en el rendimiento del producto.

Para ver este número y todos los números anteriores en línea, visite www.drug-dev.com.