Premedicación con la combinación de alprazolam y melatonina por vía oral: Una comparación con cualquiera de los dos solos-Un ensayo factorial controlado y aleatorizado
Abstract
Evaluamos si la adición de melatonina al alprazolam tiene efectos de premedicación superiores en comparación con cualquiera de los dos fármacos solos. Un ensayo prospectivo, doble ciego y controlado con placebo asignó aleatoriamente a 80 pacientes adultos (ASA 1&2) con una puntuación analógica visual (EAV) de ansiedad ≥3 para recibir un comprimido que contenía una combinación de alprazolam 0,5 mg y melatonina 3 mg, alprazolam 0,5 mg, melatonina 3 mg o placebo por vía oral 90 min antes de una anestesia estándar. Los puntos finales primarios fueron el cambio en la puntuación de ansiedad y sedación a los 15, 30 y 60 min. después de la premedicación, y el número de pacientes con pérdida de memoria para las cinco imágenes mostradas en varios puntos temporales cuando se evaluó después de 24 h. Se utilizaron ANOVA de una vía, análisis de varianza de medidas repetidas de Friedman, Kruskal Wallis y pruebas de chi cuadrado según correspondiera. La combinación de fármacos produjo la máxima reducción de la EAV de ansiedad (3 (1,0-4,3)) con respecto a la línea de base a los 60 minutos (). Las puntuaciones de sedación en varios puntos temporales y el número de pacientes que no reconocieron la imagen mostrada a los 60 minutos después de la premedicación fueron comparables entre el fármaco combinado y el alprazolam solo. La adición de melatonina al alprazolam produjo una ansiolisis superior en comparación con los fármacos solos o el placebo. La adición de melatonina no empeoró la puntuación de sedación ni el efecto amnésico del alprazolam solo. Este estudio fue registrado, aprobado y publicado en ClinicalTrials.gov. Número de identificador: NCT01486615.
1. Introducción
Las benzodiacepinas se encuentran entre los medicamentos preoperatorios más populares para producir ansiolisis, amnesia y sedación a los pacientes que acuden a la cirugía . Se ha informado de que las benzodiacepinas se asocian paradójicamente con el aumento de los episodios de excitación durante el sueño, la inquietud y los efectos de la resaca . El alprazolam, un fármaco antipsicótico de la clase de las benzodiacepinas, es más anxioselectivo que los otros premedicantes de este grupo, como el midazolam, el lorazepam o el diazepam . También se ha informado de que presenta episodios de excitación .
La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), una hormona pineal endógena, cuando se administra por vía oral como premedicante, también produce ansiolisis y sedación preoperatoria . No afecta a las capacidades cognitivas y psicomotoras ni a la calidad de la recuperación. Sus propiedades ansiolíticas, sedantes, hipnóticas, analgésicas, antiinflamatorias, antioxidantes y cronobióticas la distinguen como una alternativa atractiva de premedicación.
Las benzodiacepinas se asocian con la supresión de los niveles endógenos de melatonina para mostrar probablemente el aumento de los episodios de excitación durante el sueño, la inquietud y los efectos de resaca. Nuestra hipótesis es que los episodios de excitación producidos por el alprazolam pueden reducirse combinándolo con melatonina exógena, por lo que podría promover un sueño profundo para mejorar el estrés preoperatorio. Hasta donde sabemos, no se ha evaluado la combinación de melatonina y alprazolam como premedicación. Por lo tanto, diseñamos este ensayo factorial prospectivo, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo para evaluar si la adición de melatonina al alprazolam tiene alguna ventaja sobre el alprazolam o la melatonina sola en la premedicación.
2. Métodos
Después de obtener la aprobación del comité ético de investigación institucional y el consentimiento informado por escrito de cada paciente, se estudiaron ochenta pacientes ASA 1 y 2, de entre 18 y 65 años de edad, con una puntuación de ansiedad VAS de tres o más, que tenían previsto recibir anestesia general para una colecistectomía laparoscópica. Se excluyeron los pacientes que tomaban analgésicos, sedantes, antiepilépticos o antidepresivos, que padecían obesidad (IMC ≥ 28) o enfermedades neuropsiquiátricas, y que tenían antecedentes de alergia a los fármacos del estudio.
Con la ayuda de números aleatorios generados por ordenador que se ocultaron hasta después de obtener el consentimiento, los pacientes fueron asignados a uno de los cuatro grupos de veinte cada uno. A los pacientes del grupo uno se les administró un comprimido que contenía la combinación de alprazolam oral (0,5 mg) y melatonina (3 mg). Los pacientes del grupo dos recibieron alprazolam (0,5 mg). Los pacientes del grupo tres recibieron melatonina (3 mg). A los pacientes del grupo cuatro se les administró un comprimido de placebo de aspecto similar. Todos los pacientes recibieron un solo comprimido con sorbos de agua corriente, aproximadamente 90 minutos antes de la cirugía.
Un día antes de la cirugía, en la visita preanestésica, se explicó a todos los pacientes la naturaleza del estudio y las distintas escalas que se utilizarían. Se utilizó una Escala Visual Analógica (EVA) lineal de 10 cm para evaluar sus niveles de ansiedad. Los extremos de la escala de ansiedad de la EVA se marcaron como «sin ansiedad» en el extremo 0 y «con la mayor ansiedad posible» en el extremo de 10 cm. La sedación se evaluó con una escala de cinco puntos (0 = alerta, 1 = despierta a la voz, 2 = despierta con estimulación táctil suave, 3 = despierta con estimulación táctil vigorosa, y 4 = falta de respuesta) y la orientación, con una escala de tres puntos (0 = ninguna, 1 = orientación en tiempo o lugar, y 2 = orientación en ambos) . Para comprobar la memoria, se evaluó el recuerdo de cinco imágenes simples diferentes y de dos eventos. Las imágenes que se iban a utilizar estaban numeradas secuencialmente en el reverso y sus nombres impresos en el anverso.
Aproximadamente 90 minutos antes de la cirugía, cada paciente fue llevado a una sala tranquila. Se monitorizaron la presión arterial no invasiva, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria y la SpO2. A continuación, se mostraron las imágenes uno (taza en un plato) y dos (frutas) 10 min antes y justo antes de la administración del fármaco, respectivamente. Se pidió a los pacientes que tomaran la medicación del estudio por vía oral con 15 mL de agua corriente de acuerdo con la asignación del grupo por parte de un investigador no implicado en el manejo de los pacientes ni en la recogida de datos a partir de entonces. Se evaluaron las puntuaciones de ansiedad, sedación y orientación justo antes y a los 15 min, 30 min y 60 min después de la administración del fármaco. En estos puntos temporales también se mostraron las imágenes tres (pájaros), cuatro (liebre) y cinco (coche), respectivamente.
En el quirófano, se aseguró el acceso intravenoso y se administró meperidina 1 mg/kg por vía intravenosa. A continuación, se administró un bolo de 20 mg de lidocaína intravenosa seguido de propofol mediante una bomba de infusión a 100 mL/h hasta que se observó la pérdida de respuesta a la orden verbal y la pérdida del reflejo de las pestañas. Se administró Vecuronio 0,1 mg/kg e isoflurano en oxígeno para mantener la profundidad adecuada de la anestesia. Tras la intubación, se ajustó la ventilación para mantener la normocapnia. Se administraron dosis incrementales de meperidina inyectable (0,1 mg/kg) y vecuronio (0,02 mg/kg) según fuera necesario. Se administró diclofenaco sódico intravenoso 75 mg lentamente 15 minutos antes de la finalización de la cirugía para la analgesia postoperatoria. Tras la finalización de la cirugía, se administró neostigmina intravenosa (50 μgm/kg), y glicopirrolato (10 μgm/kg) para revertir la parálisis muscular residual. Se anotó el tiempo de anestesia (desde la inducción hasta la emergencia).
En la sala de recuperación, los pacientes recibieron los cuidados postoperatorios estándar, incluida la administración de oxígeno mediante máscara facial (6 L/min) y la monitorización de la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, la presión arterial no invasiva y la SpO2. Se observó si había algún episodio de náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza e inquietud en las siguientes 24 h. Se administró ondansetrón intravenoso (4 mg) lentamente para tratar las náuseas y los vómitos postoperatorios.
Después de 24 h de la cirugía, se preguntó a los pacientes si recordaban los dos acontecimientos, a saber, el traslado al quirófano y la inserción de la cánula intravenosa. También se les pidió que recordaran libremente las cinco imágenes que se les habían mostrado. A continuación, se mezclaron las cinco primeras imágenes mostradas con otras cinco nuevas (de un caballo, un zapato, una bicicleta, un elefante y un tigre) y se les pidió que reconocieran las imágenes mostradas antes de la cirugía. También se les preguntó si querían recibir el mismo fármaco de premedicación en el futuro en caso de ser necesario.
Los puntos finales primarios fueron el cambio en las puntuaciones de ansiedad, sedación y orientación en varios momentos después de la premedicación y el número de pacientes con pérdida de memoria para las cinco imágenes 24 h después. El resultado secundario fue el número de pacientes que deseaban recibir el mismo fármaco de premedicación en el futuro si era necesario.
2.1. Análisis estadístico
Antes de comenzar el estudio, se determinó un tamaño de muestra de 16 pacientes en cada grupo mediante un análisis de potencia (, 0,05; , 0,10) sobre la base de la suposición de que se producirá una reducción del 50% en la EAV de la ansiedad con respecto al valor inicial en los grupos experimentales y del 4% en el grupo de placebo. Para compensar los casos de abandono y la desviación de la normalidad en la distribución de los datos, se estudiaron 20 casos en cada grupo.
Se comprobó la normalidad de los datos mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para identificar las diferencias entre los grupos, se utilizó el análisis de varianza de una vía (ANOVA) para los datos continuos de distribución normal y las pruebas de chi cuadrado para los datos categóricos. Como las puntuaciones de ansiedad y sedación no estaban distribuidas normalmente, se analizaron con métodos estadísticos no paramétricos. Se utilizó el análisis de varianza de medidas repetidas de Friedman seguido de las pruebas de Wilcoxon con la corrección de Bonferroni para la comparación de los valores dentro del grupo entre los diferentes puntos temporales. Se utilizaron pruebas de Kruskal Wallis con comparaciones múltiples post hoc mediante la prueba de Mann Whitney para la comparación de los valores entre los grupos en cada punto temporal. Los datos paramétricos se expresaron como la media ± DE y los no paramétricos como la mediana (rango intercuartil). Un valor < 0,05 se consideró significativo.
3. Resultados
Se evaluaron ciento diez pacientes para su elegibilidad, 98 pacientes tenían una EAV de ansiedad ≥ 3. Entre los 80 pacientes inscritos que fueron observados hasta dos horas después de la premedicación, la cirugía se pospuso en cinco pacientes debido al tiempo limitado de la sala de operaciones. Estos pacientes fueron dados de alta el mismo día y no estuvieron disponibles para la evaluación a las 24 h de la premedicación (Figura 1). Los pacientes de los cuatro grupos eran comparables en cuanto a características demográficas y parámetros perioperatorios (tabla 1).
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Diagrama de flujo que muestra la inclusión, la exclusión, la asignación de grupos, la intervención y el seguimiento.
3.1. Informe sobre la ansiedad
Las puntuaciones de ansiedad de la VAS se redujeron significativamente () en relación con la línea de base en varios puntos temporales en todos los grupos para la melatonina y el alprazolam, para el alprazolam, para la melatonina} excepto en el placebo , ) (Figura 2). Las pruebas de Wilcoxon con corrección de Bonferroni (efectos notificados a un nivel de significación de 0,0167) revelaron que estas diferencias dentro del grupo fueron significativas sólo a los 30 min y a los 60 min en relación con la línea de base en los tres grupos.
Cambio en la EAV de ansiedad (mediana (IR)) en relación con la línea de base después de la premedicación.
Cuando se comparó entre los grupos, la reducción de la EAV de la ansiedad con respecto a la línea de base fue significativamente diferente sólo a los 60 minutos después de la premedicación, . Se utilizaron las pruebas de Mann Whitney con la corrección de Bonferroni (los efectos se notificaron a un nivel de significación de 0,01) para seguir este hallazgo. La reducción de la EAV {mediana (rango intercuartil)} fue significativamente diferente sólo entre los grupos que recibieron los fármacos combinados {3(1,0-4,3)cm} y el placebo {0(0-1,7) cm} , ) (Figura 2).
3.2. Informe sobre la sedación
Las puntuaciones de sedación aumentaron significativamente en relación con la línea de base en varios puntos temporales en todos los grupos , para la combinación de melatonina y alprazolam, , para alprazolam, , para melatonina} incluido el placebo , ) (Figura 2). Para seguir este hallazgo, se aplicaron las pruebas de Wilcoxon con la corrección de Bonferroni; así, todos los efectos se informan con un nivel de significación de 0,0167. Mientras que el aumento de la puntuación de sedación en relación con el valor inicial fue significativo sólo a los 60 minutos en el caso del placebo, las diferencias fueron significativas tanto a los 30 como a los 60 minutos después de la premedicación en el resto de los tres grupos.
Cuando se compararon las puntuaciones de sedación {mediana (rango intercuartílico)} entre los grupos, la diferencia fue significativa sólo a los 60 minutos después de la premedicación , . Se utilizaron las pruebas de Mann Whitney con la corrección de Bonferroni (los efectos se notificaron a un nivel de significación de 0,00714) para seguir este hallazgo. La diferencia fue significativa sólo entre los grupos que recibieron fármacos combinados {1 (1,0-1,75)} y placebo {0 (0-1)} ), y entre los grupos que recibieron los fármacos combinados {1 (1,0-1,75)} y la melatonina {0,5 (0-1), ). Los detalles de las puntuaciones de sedación se dan en la Tabla 2.
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3.3. Informe sobre la orientación
Todos los pacientes tuvieron una puntuación de orientación de 2 a los 15 min, 30 min y 60 min después de la premedicación.
3.4. Informe sobre la amnesia
Un mayor número de pacientes en los grupos que recibieron los fármacos combinados y alprazolam (9 cada uno) no reconocieron la imagen mostrada a los 60 min después de la premedicación en comparación con los grupos que recibieron melatonina y placebo (2 cada uno) (). La amnesia para dos eventos fue notable en el máximo número de pacientes del grupo que recibió la combinación de alprazolam y melatonina. Sin embargo, la diferencia fue estadísticamente significativa sólo entre los grupos que recibieron los fármacos combinados (5 (26%)) y el placebo (0) para un solo acontecimiento (traslado al quirófano) (Tabla 3).
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3.5. Percepción del paciente
A excepción del único paciente que no estaba seguro, todos los pacientes que recibieron la combinación de alprazolam y melatonina afirmaron que preferirían recibir la misma premedicación en el futuro. Dos (11%) en el grupo de alprazolam, cinco (25%) en el grupo de melatonina y seis (33%) pacientes en el grupo de placebo expresaron un cambio a otro premedicante en el futuro.
3.6. Perfil de seguridad
No hubo diferencias estadísticas entre los grupos en el número de personas que informaron de la aparición de náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza o inquietud (Tabla 1).
4. Discusión
Hemos encontrado que la combinación de melatonina y alprazolam redujo el nivel de ansiedad en mayor medida que cualquiera de los dos fármacos por separado. Los tres premedicamentos hicieron que los pacientes se durmieran antes que el placebo. La premedicación combinada no empeoró la sedación que el alprazolam. La amnesia fue notable en los pacientes que recibieron la combinación de melatonina y alprazolam y el alprazolam solo. Casi todos los pacientes que recibieron la combinación de melatonina y alprazolam prefirieron tener el mismo premedicante en el futuro. Los tres fármacos de premedicación fueron seguros en cuanto a los efectos secundarios observados hasta 24 horas después de la cirugía.
Las benzodiacepinas son el premedicamento más común antes de la cirugía para aliviar la ansiedad preoperatoria. Las benzodiacepinas potencian el efecto del neurotransmisor ácido gamma amino butírico (GABA), para mostrar sedación, ansiolisis, amnesia, relajación muscular y efectos anticonvulsivos. En un estudio belga, el alprazolam oral (0,5 mg) produjo niveles significativos de sedación (VAS mm de sedación) en comparación con el placebo (VAS mm de sedación) entre 60 y 90 min después de la premedicación en pacientes previstos para una cirugía de día . En nuestros pacientes, el alprazolam produjo más puntuaciones de sedación que el placebo a los 60 minutos de la premedicación, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, nuestros pacientes que recibieron alprazolam se sedaron media hora antes que el placebo.
La melatonina es una hormona pineal que se produce de forma natural en el cuerpo humano y que regula el ritmo circadiano . Sus niveles son elevados durante el sueño nocturno. La administración oral de 1-5 mg de melatonina da lugar a niveles plasmáticos de 10-100 veces más que los niveles nocturnos endógenos observados. La melatonina oral (5 mg) provoca una sedación significativa entre 60 y 90 minutos después de la premedicación. Nosotros también encontramos que la administración de melatonina se asoció con un inicio más temprano del sueño que el placebo.
Interesantemente, todos nuestros pacientes se sedaron significativamente a una hora de la estancia en la sala de espera preoperatoria desde su nivel basal de puntuación de sedación. Se pudo corroborar con su estancia en aislamiento en la tranquila sala de espera preoperatoria a la que fueron trasladados para el propósito del estudio.
Hemos encontrado que la adición de melatonina al alprazolam redujo los niveles de ansiedad más que cualquiera de los dos fármacos administrados solos. Aunque todavía no se conoce el mecanismo exacto de la acción de la melatonina, se están acumulando pruebas de que existe una sinergia entre los sistemas melatonérgico y GABAérgico. Se ha informado de que la administración de melatonina se asocia con aumentos significativos, dependientes de la dosis, de las concentraciones de GABA en el sistema nervioso central . Observamos que la dosis añadida de melatonina en combinación con alprazolam causó niveles de sedación similares a los observados con alprazolam solo, lo que sugiere que la melatonina en las dosis que utilizamos no empeoró los niveles de sedación.
Se ha informado que las benzodiacepinas perjudican el rendimiento psicomotor . Los informes sobre el efecto de la melatonina en la puntuación de orientación con respecto al tiempo y al lugar han variado en la literatura . Dado que sólo registramos la puntuación de orientación con respecto al tiempo y al lugar en nuestros pacientes, ésta se mantuvo preservada en el período perioperatorio del estudio.
Varios estudios han informado de que la melatonina carece de amnesia anterógrada . La incidencia de amnesia en nuestros pacientes que recibieron melatonina fue baja, y comparable a la del placebo. Se ha informado de que el alprazolam, en dosis de 0,5 mg y superiores, altera el recuerdo y el reconocimiento inmediato y diferido. La adición de melatonina al alprazolam no cambió los efectos amnésicos en nuestros pacientes.
Es interesante que la mayoría de nuestros pacientes premedicados con la combinación de melatonina con alprazolam, expresaron su deseo de recibir una premedicación similar también en el futuro. Las benzodiacepinas se asocian a episodios de excitación durante el sueño y posteriormente también muestran efectos de resaca, ya que disminuyen la duración del movimiento ocular rápido y del sueño de ondas lentas . Por el contrario, se sabe que la melatonina mejora la calidad del sueño . Aunque se ha informado de que las benzodiacepinas disminuyen los niveles de melatonina, la medicación combinada probablemente mejoró la calidad del sueño en el periodo preoperatorio para mejorar el gusto de los pacientes por la premedicación combinada que por cualquiera de los dos fármacos solos o el placebo. Sin embargo, como nuestro estudio no se diseñó para abordar la razón precisa de la preferencia por la medicación combinada, por ejemplo, mejor ansiolisis o sueño o ambos, no podemos hacer más comentarios al respecto.
Todos los fármacos que utilizamos fueron seguros en términos de efectos adversos encontrados. Los problemas menores de los que se quejaron nuestros pacientes fueron dolor de cabeza, inquietud, mareos, náuseas y vómitos y sus frecuencias fueron similares en los pacientes de todos los grupos del estudio. Sin embargo, nuestro estudio no tenía potencia estadística para detectar la incidencia de acontecimientos adversos. Tanto la melatonina como el alprazolam se consideran seguros y hasta ahora no se han documentado efectos adversos graves en el rango terapéutico.
Las limitaciones de nuestro estudio incluyen un tamaño de muestra pequeño teniendo en cuenta el ensayo factorial de los dos fármacos premedicantes y las pruebas limitadas de la puntuación de orientación y la memoria episódica visual retardada en lugar de las pruebas psicomotoras detalladas y la batería de memoria. Además, tampoco pudimos medir los niveles sanguíneos de los fármacos estudiados por falta de instalaciones.
5. Conclusión
Aunque la combinación de melatonina y alprazolam redujo la ansiedad mejor que cualquiera de los dos fármacos por separado, produjo sedación y amnesia en un grado similar al del alprazolam solo. Más pacientes deseaban recibir la combinación de melatonina y alprazolam como premedicación en el futuro. Los autores recomiendan el uso de la combinación de alprazolam con melatonina por vía oral como premedicación en pacientes quirúrgicos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este artículo.
Reconocimiento
El estudio se realizó con la beca de investigación del Instituto de Ciencias de la Salud B. P. Koirala (BPKIHS), Dharan, Nepal.