1. ¿Qué es la artemisina y cómo se utiliza en el tratamiento del paludismo? ¿Qué es la artemisinina y cómo se utiliza para el tratamiento de la malaria?

Aislada de la planta Artemisia annua, o ajenjo dulce, la artemisinina y sus derivados son potentes medicamentos conocidos por su capacidad para reducir rápidamente el número de parásitos Plasmodium en la sangre de los pacientes con malaria.

Las terapias combinadas basadas en la artemisinina (TCA) están recomendadas por la OMS como tratamiento de primera y segunda línea para el paludismo por P. falciparum no complicado, así como para el paludismo por P. vivax resistente a la cloroquina. Los TCA combinan un derivado de la artemisinina1 con un fármaco asociado. La función del compuesto de artemisinina es reducir el número de parásitos durante los 3 primeros días de tratamiento (reducción de la biomasa de parásitos), mientras que la función del fármaco asociado es eliminar los parásitos restantes (curación).

La OMS recomienda actualmente 5 TCA diferentes.2 En las zonas en las que fallan otras TCA, puede considerarse el uso de artesunato-pironaridina, una nueva TCA que ha recibido un dictamen científico positivo de la Agencia Europea del Medicamento.3 Se recomiendan dos tratamientos inyectables, el artesunato o el arteméter, para el tratamiento de la malaria grave, que deben ir seguidos de una TCA cuando el paciente pueda tolerar la terapia oral.

El aumento del acceso a los TCA en los países donde la malaria es endémica ha sido fundamental para el notable éxito en la reducción de la carga mundial de malaria en los últimos 15 años. Se estima que los países adquirieron 2.740 millones de tratamientos con TCA durante el periodo 2010-2017. Se estima que el 62% de estas adquisiciones se realizaron para el sector público.

¿Cuál es la definición de «resistencia a la artemisinina»?

La resistencia a la artemisinina suele referirse a un retraso en la eliminación de los parásitos de la malaria del torrente sanguíneo tras el tratamiento con un TCA. Como resultado, el compuesto de artemisinina es menos eficaz para eliminar todos los parásitos en un periodo de 3 días entre los pacientes infectados con cepas de malaria resistentes a la artemisinina.

Estudios recientes han demostrado que los mecanismos de resistencia desarrollados por los parásitos contra los compuestos de artemisinina sólo afectan a una etapa del ciclo del parásito de la malaria en humanos: la etapa de anillo. Por lo tanto, es más apropiado llamar a la eliminación retardada «resistencia parcial», para destacar esta característica limitada en el tiempo y específica del ciclo. Se desconoce si la resistencia parcial a la artemisinina podría evolucionar y afectar a otras fases de los parásitos, convirtiéndose en una resistencia completa.

En la actualidad, aunque los pacientes estén infectados con parásitos resistentes a la artemisinina, casi todos los pacientes tratados con un TCA se curan por completo siempre que el fármaco asociado sea altamente eficaz en esa zona geográfica. En ausencia de resistencia al fármaco asociado, la resistencia parcial a la artemisinina rara vez conduce al fracaso del tratamiento. Además, no hay pruebas de que la resistencia parcial a la artemisinina haya provocado por sí sola un aumento de la morbilidad y la mortalidad por malaria en la SGM. No obstante, la proporción de fracasos del tratamiento aumenta cuando se presenta tanto la resistencia a la artemisinina como a los fármacos asociados a la TCA, en comparación con la resistencia al fármaco asociado únicamente.

¿Cuál es el estado de la resistencia parcial a la artemisinina en todo el mundo?

La resistencia parcial a la artemisinina probablemente surgió antes de 2001, y antes del despliegue generalizado de los TCA en la SGM. Hasta la fecha, se ha confirmado en 5 países de la GMS: Camboya, la República Democrática Popular Lao, Myanmar, Tailandia y Vietnam.

A finales de 2013, los investigadores identificaron un nuevo marcador molecular: se demostró que las mutaciones en el dominio de hélice de Kelch 13 (K13) se asocian con un retraso en la eliminación del parásito in vitro e in vivo. El marcador molecular permite una cartografía más precisa y el seguimiento de la distribución geográfica de la resistencia. También podría ser un mecanismo para el mapeo retrospectivo de la resistencia en un gran número de entornos.

Se han notificado parásitos portadores de mutaciones en el dominio de la hélice K13 en los 5 países del GMS mencionados anteriormente, así como en Guyana, donde se están llevando a cabo estudios para evaluar el impacto de esta mutación en el retraso de la eliminación y la eficacia de la TCA, así como su posible propagación dentro y fuera de Sudamérica.

Los estudios moleculares han demostrado que la resistencia parcial a la artemisinina ha surgido de forma independiente en varios lugares de la SGM y se ha extendido dentro de la subregión. La mutación K13 identificada en Sudamérica también ha surgido de forma independiente. Además, recientes estudios in vitro y moleculares han demostrado la aparición de resistencia parcial a la artemisinina en Ruanda; lo más importante es que los parásitos resistentes a los medicamentos han surgido de forma independiente y no se han propagado a África desde el sudeste asiático. La resistencia parcial a la artemisinina se ha producido como consecuencia de varios factores: las malas prácticas de tratamiento, la inadecuada adherencia de los pacientes a los regímenes antipalúdicos prescritos y la amplia disponibilidad de monoterapias orales a base de artemisinina y de formas subestándar del fármaco.

¿Cuál es la situación actual de los fracasos del TCA en todo el mundo?

La resistencia a la artemisinina por sí sola rara vez conduce al fracaso del tratamiento. Sin embargo, la resistencia de los parásitos de la malaria a los fármacos asociados a la TCA puede conducir al fracaso del tratamiento (independientemente de la presencia de una resistencia parcial a la artemisinina). En consecuencia, varios TCA están fallando en el Gran Mekong, una zona en la que se ha identificado resistencia tanto a la artemisinina como a los fármacos asociados al TCA.

El alcance geográfico del problema podría ampliarse rápidamente y tener importantes consecuencias para la salud pública: la propagación o la aparición independiente de la resistencia a los fármacos asociados o la resistencia a múltiples fármacos a nivel mundial podría suponer una amenaza para la salud pública, ya que actualmente no se dispone de ningún medicamento antipalúdico alternativo con el mismo nivel de eficacia y tolerabilidad que los TCA.

La eficacia de los TCA recomendados por la OMS se evalúa mediante estudios de eficacia terapéutica (EET). Dichos estudios, realizados a intervalos regulares en los mismos lugares, permiten la detección temprana de descensos en la eficacia de los medicamentos, proporcionando pruebas para orientar las políticas nacionales de tratamiento de la malaria.

¿Cómo está apoyando la OMS a los países en sus esfuerzos por abordar la resistencia a múltiples fármacos, incluida la resistencia parcial a la artemisinina y la resistencia a los fármacos asociados a la TCA?

La OMS está trabajando con los programas nacionales de malaria, las instituciones de investigación y otros socios -dentro y fuera de la SGM- para mapear la presencia de la resistencia parcial a la artemisinina y la resistencia a los fármacos asociados; esta última es igualmente importante en vista de las consecuencias que se observan en términos de fracasos del tratamiento con TCA.

Los TES siguen siendo la principal herramienta para controlar la eficacia de los tratamientos antipalúdicos recomendados a nivel nacional en todos los países. Los marcadores moleculares son una ventaja para las señales de alerta temprana, o para investigar si los fracasos del tratamiento con TCA fueron el resultado de la resistencia. Para mejorar la respuesta a la multirresistencia en la SGM, los países, con el apoyo de la OMS y sus socios, recopilan y analizan continuamente datos de calidad en sitios centinela de toda la subregión.

La reducción de la prevalencia de la malaria en la SGM -con el objetivo final de eliminarla- mitigará el riesgo de propagación de parásitos multirresistentes fuera de la SGM. En colaboración con los programas nacionales contra el paludismo y los asociados, la OMS dirigió la elaboración de la Estrategia para la eliminación del paludismo en la subregión del Gran Mekong (2015-2030). Instando a la acción inmediata, la estrategia pide la eliminación de todas las especies de paludismo humano en toda la SGM para 2030, con una acción prioritaria dirigida a las áreas donde se han identificado parásitos de la malaria multirresistentes.

• Estrategia para la eliminación del paludismo en la subregión del Gran Mekong (2015-2030)

Con la orientación técnica de la OMS, todos los países de la SGM han elaborado planes nacionales de eliminación del paludismo. A medida que los países implementan estos planes, la OMS está proporcionando apoyo técnico continuo a través de sus 5 oficinas de país del GMS, las oficinas regionales en Nueva Delhi y Manila, y la sede de la Organización en Ginebra.

En 2017, la OMS puso en marcha el programa de eliminación del paludismo del Mekong (MME). El equipo subregional de MME en Phnom Penh (Camboya) apoya la estrategia de eliminación del paludismo en el GMS facilitando la coordinación y el diálogo entre los asociados, comunicándose con las partes interesadas externas y coordinando las iniciativas transfronterizas.

Una acción urgente ahora supondrá un ahorro significativo a largo plazo, mejorando la sostenibilidad y el impacto en la salud pública de las intervenciones contra el paludismo en todo el mundo.

¿Quién financia estos esfuerzos?

La lucha para eliminar la malaria en la GMS se apoya en las generosas contribuciones de varios donantes, entre ellos: el Departamento de Asuntos Exteriores y Comercio de Australia, la Fundación Bill & Melinda Gates, el Fondo Mundial de Lucha contra el Sida, la Tuberculosis y la Malaria (Fondo Mundial), el Departamento de Desarrollo Internacional del Reino Unido y la Agencia de Estados Unidos para el Desarrollo Internacional.

En respuesta a la aparición de una resistencia parcial a la artemisinina en la GMS, el Fondo Mundial puso en marcha la Iniciativa Regional de Resistencia a la Artemisinina (RAI) en 2013. La financiación proporcionada a través de esta iniciativa ha permitido a los países adquirir y distribuir productos básicos como mosquiteros impregnados de insecticida de larga duración, pruebas de diagnóstico rápido y medicamentos de calidad garantizada. En 2017, el Fondo Mundial anunció una ampliación de la RAI (RAI2E), comprometiendo 242 millones de dólares adicionales para el periodo 2018 a 2020. La OMS está trabajando con los países de la SGM y el Fondo Mundial para optimizar el uso de esta financiación en la subregión.

¿Qué más hay que hacer para hacer frente a esta amenaza?

La ampliación de las intervenciones de prevención y control y la aplicación de todas las recomendaciones de la OMS requieren considerables recursos financieros, un compromiso político a largo plazo y una sólida cooperación transfronteriza. Los países endémicos fuera de la SGM -y, en particular, en la Región de África de la OMS, donde la malaria se cobró unas 404 500 vidas en 2017- necesitan también identificar recursos adicionales para prevenir la aparición y la propagación de la resistencia parcial a la artemisinina y a los medicamentos asociados.

Uno de los retos más urgentes es reforzar la regulación del mercado farmacéutico y eliminar de una vez por todas las monoterapias orales a base de artemisinina y los medicamentos de calidad inferior de los mercados de todo el mundo.

Esta Q&A se publicó originalmente en abril de 2013 y se actualizó por última vez en mayo de 2019.

Notas

1. Los derivados de la artemisinina incluyen el artesunato, el arteméter y la dihidroartemisinina.
2. Artesunato-amodiaquina; artesunato-mefloquina; artesunato+sulfadoxina-pirimetamina; arteméter-lumefantrina; dihidroartemisinina-piperaquina.
3. A través de un procedimiento reglamentario conocido como artículo 58, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) evalúa la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos que se destinan exclusivamente al uso fuera de la Unión Europea.