Issue: Septiembre 2019

La esteatohepatitis no alcohólica es una causa cada vez más frecuente de cirrosis, carcinoma hepatocelular y mortalidad relacionada con el hígado. A lo largo de su progresión, la esteatohepatitis no alcohólica grave incluye el desarrollo de fibrosis clínicamente significativa o avanzada. En la actualidad, no hay ninguna terapia aprobada para tratar esta enfermedad, pero eso cambiará pronto.

Los médicos pueden esperar un futuro muy emocionante en lo que respecta a la terapia de la EHNA. Hay una serie de opciones de vanguardia en fase de desarrollo media y tardía para la EHNA y la EHNA con fibrosis. Además, nuestra comprensión de la patogénesis de la enfermedad y nuestra capacidad para detectar la actividad de la enfermedad mediante pruebas no invasivas están avanzando a un ritmo rápido.

Nuestra comprensión de la patogénesis de la enfermedad es multifactorial. Existen múltiples y duplicadas vías que conducen a los hallazgos clásicos de la biopsia hepática de EHNA y nuestra comprensión de la historia natural de la EHNA también sigue evolucionando. Ahora entendemos que no siempre progresa de forma constante. Hay periodos de quiescencia e incluso de mejora de la enfermedad, y luego periodos en los que progresa más rápidamente.

En cuanto a las terapias que se encuentran actualmente en fase de ensayo clínico, es importante entender que hay dos criterios de valoración principales para un tratamiento viable. Los ensayos de fase 3 requieren un criterio de valoración histológico de resolución de la EHNA sin progresión de la fibrosis o de mejora de la fibrosis sin empeoramiento de la EHNA. Es probable que tengamos la primera terapia aprobada por la FDA para la EHNA con fibrosis en el primer trimestre de 2020, basándonos en los informes del ensayo REGENERATE de Ocaliva, pero hay muchos otros candidatos interesantes a los que seguir.

Intercept – Ocaliva (Ácido Obetichólico)

Los investigadores del ensayo REGENERATE han inscrito a más de 2.000 pacientes con EHNA con fibrosis demostrada por biopsia. A los 18 meses, el 23,1% de los pacientes que recibieron 25 mg diarios de ácido obetichólico demostraron una mejora de la fibrosis en un estadio o más, sin empeoramiento de la EHNA, en comparación con el 11,9% del grupo de control con placebo (p = 0,0002). Además, una proporción numéricamente mayor de pacientes tratados logró la resolución de EHNA sin progresión de la fibrosis.

Genfit – Elafibranor

El ensayo RESOLVE-IT comenzó en el primer trimestre de 2016 y comprendía pacientes con EHNA y fibrosis en estadio 2 o 3. Está previsto realizar un análisis intermedio de los primeros 1000 pacientes inscritos tras 72 semanas de tratamiento diario con elafibranor 120 mg o placebo. En el anterior ensayo de fase 2b, los pacientes tratados experimentaron una mejora de los marcadores circulantes de disfunción hepática, como la alanina aminotransferasa, la gamma-glutamil transferasa y la fosfatasa alcalina.

Madrigal Pharmaceuticals – MGL-3196

Sobre la base de la actividad del tratamiento y de un perfil de seguridad favorable, los investigadores han iniciado la inscripción para un ensayo de fase 3 de MGL-3196 en pacientes con EHNA junto con un programa clínico de fase 3 en un segmento más amplio de pacientes con dislipidemia que incluye a pacientes con estadios más tempranos de la enfermedad del hígado graso. Los resultados del ensayo clínico de fase 2 revelaron una reducción significativa de la grasa hepática en la fracción grasa estimada por resonancia magnética a las 12 semanas de tratamiento, que se mantuvo durante 36 semanas en comparación con el placebo (37% frente a 8,9%; P

Allergan – Cenicriviroc

La inscripción para un ensayo de fase 3 de cenicriviroc está en curso desde la finalización de su estudio de fase 2 CENTAUR en junio de 2017. En el ensayo de fase 2, los pacientes del grupo de placebo que cambiaron al tratamiento demostraron una mejora de la fibrosis sin empeoramiento de la EHNA en comparación con el placebo (24 % frente al 17 %), y los que permanecieron en el grupo de tratamiento desde el inicio demostraron una mayor mejora en la reducción de la fibrosis en estadio 1 o mejor en comparación con los que recibieron placebo durante 2 años (39 % frente al 29 %). 29%).

Enfoque de primera línea

A medida que estas nuevas terapias alcanzan la aprobación de la FDA y la aprobación en otros países, las pruebas no invasivas seguras y fáciles serán tan importantes para el diagnóstico como para el seguimiento. Una de las cosas que queremos saber es si el paciente está respondiendo a la terapia, para saber si debe seguir con ella o si es seguro suspenderla.

Cuando se trata de diagnosticar la EHNA, los médicos disponen tanto de biomarcadores húmedos o sanguíneos como de biomarcadores radiográficos. Nuestro desarrollo de pruebas no invasivas se enmarca en el contexto de distinguir la EHNA de la HGNA, lo cual es vital porque hay unos 100 millones de estadounidenses con hígado graso pero sólo unos 20-30 millones de estadounidenses con EHNA. Estas pruebas ofrecen la posibilidad de detectar a uno de cada cuatro pacientes con hígado graso que corre el riesgo de sufrir una progresión de la enfermedad.

Lo primero que deben tener en cuenta los médicos de primera línea que atienden a estos pacientes es que éstos pueden tener una enfermedad hepática de moderada a grave y ser completamente asintomáticos, y también pueden tener enzimas hepáticas normales o casi normales. Lo que tienen que tener en cuenta es que hay factores de riesgo para las personas que tienen hígado graso y que es probable que progresen. El principal factor de riesgo es el síndrome metabólico. En cuanto a la etnia, los individuos de ascendencia hispana tienen una predisposición genética. La identificación de los factores de alto riesgo en los pacientes proporciona la «fruta al alcance de la mano» para detectar la enfermedad hepática y ralentizar, si no revertir, su progresión.

• http://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-reports-additional-positive-data-regenerate-first
• www.genfit.com/pipeline/elafibranor/
• www.madrigalpharma.com/ourapproach/mgl3196/
• www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/new-data-from-centaur-phase-2b-clinical-study-supp

Disclosures: Harrison informa de que ha recibido subvenciones o apoyo a la investigación de Allergan, Conatus, Cymabay, Galectin, Galmed, Genfit, Gilead, Immuron, Intercept, Madrigal y TaiwanJ; forma parte del comité de conferenciantes de AbbVie y Alexion; y es asesor de Allergan, Chronic Liver Disease Foundation, Cirius, CiVi, Cymabay, Echosens, Genfit, Gilead, Hightide, Innovate, Intercept, IQVIA, Madrigal, Medpace, Novartis, Novo Nordisk, Perspectum, Pfizer, Pippin y PPD.