INTRODUCCIÓN

El tromboembolismo venoso (TEV) se refiere a estados de enfermedad que incluyen tanto la trombosis venosa profunda (TVP) como la embolia pulmonar (EP).

Muchas sociedades clínicas han elaborado directrices oficiales para el diagnóstico de la TVP y para el diagnóstico de la EP. Además, el CLSI (Clinical and Laboratory Standard Institute) tiene una directriz para la exclusión del tromboembolismo venoso .

Todas las directrices coinciden en que el diagnóstico de TEV puede basarse en la probabilidad previa y en la prueba del dímero D para los pacientes con una probabilidad suficientemente baja de TEV:

• Resultado negativo del dímero D – Descartar al paciente
• Resultado positivo del dímero D – Realizar pruebas de imagen para confirmar el diagnóstico

Aunque todas las directrices internacionales y locales sobre el diagnóstico de TEV coinciden en que en los pacientes con una probabilidad pretest suficientemente baja, la prueba del dímero D puede utilizarse para descartar la TEV y que los pacientes con una alta probabilidad de pretest deben recibir imágenes confirmatorias de inmediato y, si eso no es posible, deben ser tratados de inmediato , no se explica explícitamente en estas directrices por qué el dímero D no puede utilizarse para descartar la TEV en pacientes con alta probabilidad de pretest.

Este documento explicará e ilustrará gráficamente por qué no se puede utilizar el dímero D para descartar la TEV en pacientes con alta probabilidad preprueba.

La probabilidad preprueba, también llamada puntuación de probabilidad clínica, es la probabilidad de que una persona tenga una enfermedad/condición particular antes de que se obtenga cualquier resultado de la prueba. La probabilidad preprueba para grandes grupos de personas (como la población de un país) es la misma que la prevalencia de la enfermedad en ese grupo.

Un diagrama de flujo del protocolo de diagnóstico puede parecerse a la Fig. 1.

FIG. 1: Diagrama de flujo para el diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP)

La determinación previa a la prueba se basa en la información clínica y en algoritmos. Hay varias plantillas de puntuación disponibles, como la puntuación de Wells y la puntuación de Ginebra. Las puntuaciones originales incluían tres niveles: «baja», «moderada» o «alta» probabilidad. Las puntuaciones se han simplificado para incluir dos niveles: «improbable» o «probable».

Los pacientes con probabilidades «altas», «probables de TVP» o «probables de EP» antes de la prueba deben recibir imágenes confirmatorias de inmediato y, si eso no es posible, deben ser tratados de inmediato.

Los pacientes con probabilidades «bajas», «moderadas», «improbables de TVP» o «improbables de EP» se someten a la prueba del dímero D. Un resultado negativo del dímero D significa que se puede descartar la TVP o la EP. Un resultado positivo del dímero D significa que el paciente tiene que someterse a más pruebas de imagen para diagnosticar si tiene o no TVP o EP. Esto hace que el descarte sea el objetivo principal de la prueba del dímero D. Una prueba utilizada para descartar necesita tener un alto valor predictivo negativo para que podamos estar seguros de que los pacientes que descartamos no están enfermos.

INFLUENCIA DE LA PREVALENCIA EN EL VALOR PREDICTIVO NEGATIVO

El valor predictivo de una prueba es una medida en porcentaje de las veces que el valor (positivo o negativo) es el valor verdadero, es decir.es decir, el porcentaje de todos con una prueba positiva que están realmente enfermos es el valor predictivo positivo (VPP) y el porcentaje de todos con una prueba negativa que no están enfermos es el valor predictivo negativo (VPN).

Los valores predictivos dependen de la sensibilidad y la especificidad de la prueba. Sin embargo, la prevalencia, es decir, la fracción de enfermos en la población analizada, también tiene un fuerte impacto en los valores predictivos.

FIG. 2: Valores predictivos en función de la prevalencia. Sensibilidad del ensayo = 90 %, especificidad = 90 %.

Como puede verse en la Fig. 2, el VPN disminuye con el aumento de la prevalencia de la enfermedad y el VPP aumenta con el aumento de la prevalencia de la enfermedad. Para entender por qué ocurre esto, considere dos poblaciones:

• Nadie en la población está enfermo (prevalencia = 0 %). Cuando sólo hay personas sanas en una población, cada resultado negativo es un resultado verdadero-negativo y el VPN es del 100 %.
  Cada resultado positivo es un resultado falso-positivo y el VPP es del 0 %.

• Todas las personas de una población están enfermas (prevalencia = 100 %). Cuando sólo hay enfermos en una población, cada resultado negativo es un resultado falso-negativo y el VPN es del 0 %.
  Cada resultado positivo es un resultado verdadero-positivo y el VPP es del 100 %.

Por lo tanto, podemos ver que la prevalencia de la enfermedad influye en el VPP al influir en las tasas de verdaderos positivos y de falsos positivos y en el VPN al influir en las tasas de verdaderos negativos y de falsos negativos.

Como el valor predictivo negativo es la principal preocupación para una prueba de dímero D, me centraré en ella a continuación.

¿Por qué las pruebas de dímero D sólo deberían utilizarse en pacientes con una probabilidad de preprueba baja/moderada/improbable

La sensibilidad del ensayo tiene una fuerte influencia en el valor predictivo negativo. Esto se debe a que la disminución de la sensibilidad significa principalmente el aumento del número de resultados falsos negativos; véase la Fig. 3.

FIG. 3: Influencia de la sensibilidad en el valor predictivo negativo. Especificidad del ensayo = 50 %.

La influencia de la especificidad en el valor predictivo negativo es mínima, ya que la disminución de la especificidad significa principalmente el aumento del número de resultados falsos positivos; véase la Fig. 4.

Fig. 4: Influencia de la especificidad en el valor predictivo negativo. Sensibilidad del ensayo = 95 %.

En las guías para el diagnóstico de TVP y EP los ensayos de dímero D, que pueden utilizarse en el diagnóstico, se agrupan en :

• Ensayos de alta sensibilidad. Sensibilidad diagnóstica ≥ 95 %.
  Puede utilizarse para excluir la TVP o la EP en pacientes con una probabilidad previa a la prueba «baja», «moderada», «poco probable de TVP» o «poco probable de EP».

• Aspectos moderadamente sensibles. Sensibilidad diagnóstica Puede utilizarse para excluir la TVP o la EP en pacientes con una probabilidad previa a la prueba «baja», «poco probable de TVP» o «poco probable de EP».

Se sabe que los ensayos de aglutinación de sangre total en el punto de atención del dímero D tienen sensibilidades de ~85 %, mientras que los ensayos ELISA tienen sensibilidades de ~95 %. Las especificidades difieren mucho entre los ensayos de dímero D, pero normalmente pueden estar en el rango de 30-70 % . Por lo tanto, lo siguiente se basa en la comparación del VAN en función de la prevalencia para dos ensayos hipotéticos, que llamaremos Ensayo95 y Ensayo85:

• Asayo95
  • Sensibilidad 95 % (el límite inferior de sensibilidad en el grupo de alta sensibilidad de los ensayos de D-dímero)
  • Especificidad 50 %
• Asay85
  • Sensibilidad 85 % (una sensibilidad típica en el grupo de sensibilidad moderada de los ensayos de dímero D)
  • Especificidad 50 %.

Ahora bien, ¿por qué no deberían utilizarse las pruebas de dímero D para excluir el tromboembolismo venoso en pacientes con una probabilidad «alta» previa a la prueba? Para entenderlo tenemos que darnos cuenta de lo que nos dice un valor predictivo negativo.

Si el VPN es del 95 %, sabemos que en el 95 % de los casos en que tenemos un resultado negativo el paciente no está enfermo. Entonces también sabemos que en el 5 % de los casos cuando tenemos un resultado negativo el paciente está realmente enfermo.

Si descartamos a todos con un resultado negativo y el VPN es del 95 %, entonces el 5 % de todos los que descartamos basándonos en un resultado negativo estarán enfermos. En nuestro caso, en el que hablamos de pacientes con sospecha de tromboembolismo venoso, las consecuencias de un diagnóstico erróneo pueden ser graves e incluir una embolia pulmonar mortal.

¿Cuál es un VPN aceptable? Preferiblemente debería ser del 100 %, pero esto no siempre es posible. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE.UU. exige diferentes niveles de autorización para los ensayos de dímero D en función de si la declaración se destina a la «ayuda en el diagnóstico de la ETV» o a la «exclusión de la ETV».

Sin embargo, en lo que respecta al VAN, el requisito de la FDA es el mismo para ambas alegaciones: VAN ≥ 97 %. Cuando se cumple este requisito, el 3 % o menos de las personas que se descartan sobre la base de un resultado negativo del dímero D estarán enfermas.

La directriz para el diagnóstico de la TVP del Colegio Americano de Médicos de Tórax estima que la prevalencia de la TVP en el grupo de «baja» probabilidad de la prueba es de ~5,0 %, en el grupo de «moderada» probabilidad de la prueba es de ~17 % y en el grupo de «alta» probabilidad de la prueba es de ~53 %.

El documento de consenso nacional español sobre el diagnóstico, la estratificación del riesgo y el tratamiento de los pacientes con embolia pulmonar estima que la prevalencia de la EP en el grupo de probabilidad «baja» es del ~10 %, en el grupo de probabilidad «moderada» es del ~25 % y en el grupo de probabilidad «alta» es del >60 %.

La prevalencia para la probabilidad previa a la prueba de «TVP improbable» es de ~6 % y la prevalencia para la probabilidad previa a la prueba de «EP improbable» es de ~12 % .

Esto significa que los VAN para los grupos de probabilidad de preprueba «improbable» serán bastante similares a los VAN para los correspondientes grupos de probabilidad de preprueba «baja» (prevalencia ~5 % y ~10 %, respectivamente) y, por lo tanto, no se abordan por separado.

Cuando se utiliza la prevalencia estimada para calcular los VAN para nuestros dos ensayos hipotéticos de dímero D, obtenemos los VAN que figuran en la Tabla I.

Si comparamos los valores con el requisito de la FDA de VAN ≥ 97 %, podemos ver que este requisito sólo se cumple para el ensayo95 para los grupos de probabilidad de prueba «baja» y «moderada». En el caso del ensayo 85 sólo se cumple para los grupos de «baja» probabilidad de prueba.

Ninguno de los ensayos tiene un VAN lo suficientemente alto como para ser utilizado para descartar en los grupos de «alta» probabilidad de prueba. Si se utilizasen para los grupos de «alta» probabilidad de prueba, el peor caso sería utilizar el ensayo 85 para descartar a los pacientes con EP de «alta» probabilidad de prueba. En este caso, el 31% de los descartados estarían realmente enfermos y con alto riesgo de sufrir una EP mortal. Esto se debe a que el VPN es del 69 %.

Significa que cuando descartamos a los pacientes con un resultado negativo del dímero D, el 69 % de ellos no estarán enfermos, pero el 31 % restante sí lo estarán.

			Probabilidad preprueba
Estado de la enfermedad	Ensayo	Sensibilidad*	«Baja»	«Moderada»	«Alta»
			Valor predictivo negativo, %
TVP	Ensayo95	95 %	100	98	90
	Ensayo85	85 %	98	94	75
PE	Ensayo95	95 %	99	97	87
	Ensayo85	85 %	97	91	69

TABLA I: Valores predictivos negativos para los distintos grupos de probabilidad preprueba y para la TVP y la EP
*Especificidad = 50 %

Los datos de la tabla I se ilustran gráficamente en la Fig. 5 y la Fig. 6; véase más adelante.

FIG. 5: Valores predictivos negativos en función de la prevalencia. Se muestra la prevalencia de TVP para los grupos de probabilidad preprueba «baja», «moderada» y «alta».

FIG. 6: Valores predictivos negativos en función de la prevalencia. Se muestra la prevalencia de PE para los grupos de probabilidad de prueba «baja», «moderada» y «alta».

De la Fig. 5 y la Fig. 6 se puede observar que el ensayo85 con la sensibilidad más baja sólo puede utilizarse en poblaciones con una prevalencia muy baja de TVP o EP, lo que corresponde a la prevalencia en los grupos de probabilidad de repetición «baja», mientras que el ensayo95 con la sensibilidad más alta puede utilizarse en un rango de prevalencia más amplio, lo que corresponde a la prevalencia en los grupos de probabilidad de repetición «baja» y «moderada».