En términos darwinianos, la reciente aparición del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es un éxito extraordinario. El VIH ha aprovechado fácilmente varios nichos proporcionados por nuestro estilo de vida en el mundo desarrollado, como los viajes en avión, la dependencia de los narcóticos y las casas de baño promiscuas y llenas de vapor (Shilts, 1987). Sin embargo, está causando los mayores estragos entre las comunidades más pobres y desfavorecidas del mundo, en las que la esperanza de vida ha descendido una media de 20 años. El número de víctimas mortales del VIH/SIDA en el mundo equivale a tres atentados del World Trade Center cada día (Cuadro 1). Se han realizado grandes avances en el conocimiento de la biología molecular del virus, que se han traducido rápidamente en la salvación de vidas mediante el cribado y la terapia, pero la propagación del VIH entre los seres humanos parece que va a continuar a menos que podamos desarrollar una vacuna realmente eficaz. Sin que se vislumbre el fin de la pandemia, el impacto social y médico del sida es profundo y podría afectar a la salud y el desarrollo humanos de forma sorprendente y desafortunada. El VIH/SIDA presenta una aterradora aunque fascinante danza macabra de sexo, drogas y muerte.

Al comparar el VIH/SIDA con otras nuevas epidemias de enfermedades infecciosas, podemos ver que suelen pillarnos desprevenidos. Nuestra única esperanza es que sean autolimitadas, como los brotes de Ébola en África, Nipah en Malasia, la gripe H5N1 en Hong Kong, la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) en el Reino Unido y la legionelosis en Estados Unidos. Cuatro de estos cinco ejemplos son zoonosis, que pasan de los animales a los humanos como resultado de cambios en la ecología humana, como la deforestación y la tecnología alimentaria; el quinto, la legionelosis, se vio favorecido por nuestra creación de grandes pulmones artificiales, unidades de refrigeración y jacuzzis, que proporcionan un entorno ideal para la propagación de un microbio al que le gustan las condiciones cálidas, húmedas y aireadas. El VIH, con su largo periodo de incubación infeccioso, pero inaparente, no es autolimitado y ahora está fuera de control. También comenzó como una zoonosis de los primates, pero se convirtió en un experto en la transmisión a través de la actividad sexual y el uso de drogas inyectables, así como de madre a hijo.

La aparición de tantas enfermedades nuevas en los últimos 25 años indica lo miope que fue el Cirujano General de los Estados Unidos al declarar poco después de la erradicación de la viruela en 1977 que las enfermedades infecciosas habían sido conquistadas. Además, las antiguas tienen la costumbre de rebotar, como demuestran las bacterias multirresistentes, el resurgimiento de la tuberculosis y la reaparición del tifus en lugares de guerra, como Bosnia. En su tratado sobre la sífilis de 1546, De Contagione, escrito más de 300 años antes de la teoría de los gérmenes, Girolamo Fracastoro profetizó: «Vendrán aún otras enfermedades nuevas e inusuales en el curso del tiempo. Y esta enfermedad pasará, pero más tarde volverá a nacer y será vista por nuestros descendientes».

En general, podemos considerar la colección actual de enfermedades infecciosas humanas de tres maneras, como se indica para los virus en la Tabla 2 (McMichael, 2001; Weiss, 2001b). Tenemos «herencias familiares» que coevolucionaron con el huésped humano desde que divergimos de los simios y antes. Estas están representadas principalmente por infecciones persistentes, a menudo transmitidas verticalmente, y tienden a ser seriamente patógenas sólo cuando la salud del huésped ya está comprometida. Luego están las exposiciones temporales, o zoonosis, en las que el ser humano es un huésped sin salida. Pero algunas de estas infecciones despegan para convertirse en nuevas adquisiciones adaptadas al mantenimiento en un reservorio humano. La viruela y el sarampión tienen probablemente menos de 13.000 años, y el cólera no apareció hasta 1817. La pandemia de gripe de 1918-1919 comenzó como una nueva zoonosis procedente de las aves, al igual que la gripe H5N1 en Hong Kong en 1996. Así pues, somos una especie nueva en cuanto a enfermedades infecciosas. De hecho, la aparición

del SIDA seguido de la vECJ nos ha alertado del riesgo de las zoonosis emergentes, permitiéndonos mirar de forma crítica a tecnologías como los xenotransplantes (Weiss, 2000). No está claro qué es lo que impide que las exposiciones temporales se adapten a la transmisión ulterior; en la aldea global actual, el próximo brote de ébola podría seguir fácilmente el camino de la gripe pandémica o el VIH/SIDA (Garrett, 1995). El síndrome respiratorio agudo severo (SARS) está recorriendo el mundo mientras escribo.

En 1836, a bordo del Beagle, Charles Darwin observó que «Dondequiera que el europeo ha pisado, la muerte parece perseguir al aborigen». Al igual que las zoonosis pueden atacar a una población humana totalmente ingenua, las infecciones pueden exportarse de una zona endémica a otra no expuesta anteriormente. Cortés no habría podido conquistar a los aztecas sin la ayuda de la viruela y el sarampión, que diezmaron las poblaciones nativas americanas (McNeill, 1976) y fomentaron así el comercio de esclavos como medio de proporcionar mano de obra para las nuevas plantaciones. La apertura de las rutas comerciales contribuyó a la propagación de muchas infecciones. La ruta de la seda de Asia Central llevó la peste a Europa en 1347 (Zeigler, 1970); los españoles enviaron el sarampión, la viruela, la malaria y la fiebre amarilla a las Américas; los capitanes Cook y Vancouver llevaron calamitosamente el sarampión a varias poblaciones de las islas de la Polinesia; y las rutas de camiones desde Zaire, a través de Tanzania y Uganda, hasta Kenia a principios de la década de 1980 hicieron lo mismo con el VIH/SIDA (Serwadda et al., 1985).

El SIDA se reconoció por primera vez como enfermedad en mayo de 1981, y el virus causante del VIH se aisló por primera vez apenas dos años después (Barrésinoussi et al., 1983). Las encuestas seroepidemiológicas realizadas en 1984 indicaron que alrededor del 20% de los hombres homosexuales que acudían a las clínicas y el 34% de los hemofílicos ya eran seropositivos. Se descubrió que la enfermedad de «Slim» en Uganda y el agresivo sarcoma de Kaposi en Zambia eran manifestaciones del SIDA, ya que el 10% de los adultos jóvenes ya eran seropositivos en el África subsahariana (Serwadda et al., 1985). Quedó claro que el SIDA no era una mera curiosidad entre los hombres homosexuales del mundo desarrollado, sino que se convertiría en un problema mundial.

Ahora sabemos que hay dos tipos de virus del VIH, el VIH-1 y el VIH-2, que se cruzaron con los humanos a partir de especies de primates bastante distintas (Hahn et al., 2000). El VIH-1 está estrechamente relacionado con el SIVcpz de los chimpancés. Se clasifica filogenéticamente en tres grupos -M, N y O- que difieren entre sí en la secuencia genética tanto como cada uno de ellos del SIVcpz, lo que indica que cada grupo representa una transferencia separada de chimpancé a humano. El VIH-2, en cambio, se asemeja al SIVsm del mono mangabey, con al menos seis transferencias separadas de este virus a los humanos. Mientras que los grupos N y O del VIH-1 permanecen localizados en Gabón y Camerún, cerca de sus antiguas especies reservorio, y el VIH-2 está presente principalmente en África Occidental (con cierta propagación a Europa e India), el grupo M del VIH-1 ha dado lugar a la pandemia mundial, divergiendo en varios clados o subtipos, conocidos como A-K. Todavía no está claro qué es lo que ha hecho que el VIH-1 M sea más apto para la propagación pandémica. Además, las formas recombinantes del VIH-1 son cada vez más evidentes en las regiones donde circula más de un grupo o subtipo. Todavía no se han registrado recombinantes del VIH-1/VIH-2, pero ahora que ambos prevalecen en África occidental, podrían surgir nuevos virus híbridos.

Parece extraño que se hayan producido tantas transferencias de lentivirus de primates a humanos en la historia reciente. El único para el que tenemos una fecha de inicio razonablemente precisa es la cepa pandémica, el VIH-1 grupo M. La primera muestra humana positiva conocida data de 1959 en Kinshasa, Zaire, pero a partir de estudios filogenéticos detallados de las cepas existentes, se puede estimar una fecha para el salto de especie de 1931 ± 12 años (Korber et al., 2000). El uso generalizado de equipos de inyección no estériles en África en la segunda mitad del siglo XX podría haber contribuido a que el VIH-1 estableciera un reservorio antes de que su transmisión sexual fuera común (Drucker et al., 2001). Así, desde un punto de origen hace unos 70 años, el VIH-1 M infecta actualmente a 42 millones de personas, sin contar los 25 millones que ya han muerto de sida (Tabla 1). El VIH se está extendiendo rápidamente en Europa del Este y Asia, donde su incidencia podría superar a la de África en una década.

Para controlar el SIDA, hay que reducir la incidencia de la transmisión del VIH. Aunque está de moda culpar a la pobreza de las enfermedades, fue una vacuna y no el alivio de la pobreza lo que erradicó la viruela. Nuestro reto más importante para el SIDA es, por tanto, desarrollar una vacuna segura pero eficaz. Se han desarrollado varios inmunógenos, desde partículas enteras de virus muertos hasta proteínas virales recombinantes, junto con vacunas de ADN y vectores que expresan las proteínas del VIH. El cebado con uno de ellos, por ejemplo el ADN del VIH, y el refuerzo con otro, por ejemplo la vaccinia recombinante que contiene las mismas construcciones de ADN, es un enfoque prometedor (McMichael & Rowland-Jones, 2001), pero hasta ahora hay pocas pruebas de que alguno de los inmunógenos ofrezca una protección duradera contra las cepas naturales heterólogas del VIH. Mientras que algunos comentaristas ven el problema de una vacuna contra el VIH/SIDA principalmente como una falta global de voluntad y coordinación (Cohen, 2001), yo lo veo más como un impasse científico. Citando a Samuel Beckett: «Alguna vez se ha intentado. Alguna vez se ha fracasado. No importa. Inténtalo de nuevo. Fracasa de nuevo. Fracasa mejor». Uno de los problemas a los que se enfrenta el desarrollo de una vacuna es la extrema variabilidad genética y antigénica del VIH-1. Pensamos en la gripe como un virus muy variable, pero la población de VIH presente en un solo individuo seis años después de la infección puede ser tan grande como la variación global de un brote de gripe (Fig. 1). La mejor vacuna contra el VIS es una vacuna viva atenuada que proporciona una amplia protección (Shibata et al., 1997), aunque no es apropiada para el uso humano. Incluso una vacuna parcialmente eficaz que evitara, por ejemplo, el 50% de las infecciones o exposiciones sería valiosa para frenar la pandemia.

La escala de variación del VIH. Divergencia de secuencia de las glicoproteínas de envoltura del VIH (gp120 V2-C5) comparada con la de la gripe A H3 (HA1). La longitud de los radios indica el grado de divergencia, con la escala mostrada. La variación del VIH en una sola persona seis años después de la infección (nueve genomas analizados) es similar a la de la gripe A mundial (96 genomas) en un solo año. La mayor cantidad de variación se da en la República Democrática del Congo, donde el VIH se desarrolló por primera vez y se ha diversificado en los subtipos A-K (excepto el subtipo B, que prevalece en el oeste, y el E, que prevalece en Tailandia). CRF01, forma recombinante circulante. (Adaptado de Korber et al., 2001.)

A pesar del fracaso en la producción de una vacuna eficaz contra el VIH, se ha logrado mucho en la prevención del SIDA. Al principio de la epidemia del SIDA, antes de que se identificara el VIH, los epidemiólogos ya sabían que el agente causante se transmitía por vía sexual y parental, y los inmunólogos clínicos habían caracterizado el síndrome como el resultado de una pérdida específica de linfocitos CD4 positivos. Dos años después del descubrimiento del VIH-1, los experimentos de laboratorio se convirtieron en robustos kits de producción masiva que permitían el cribado serológico de todas las donaciones de sangre en los países desarrollados para detectar anticuerpos específicos del VIH. Este éxito en hacer que la sangre y los productos sanguíneos vuelvan a ser seguros es un magnífico ejemplo de investigación traslacional rápida en beneficio de la salud pública.

El desarrollo de terapias para controlar la carga del VIH y la progresión hacia el sida es otra auténtica historia de éxito, que se logró gracias al diseño racional de fármacos basado en la biología molecular conocida del ciclo de replicación viral. Los fármacos actuales de uso clínico se dirigen a dos enzimas específicas del virus (Richman, 2001): la transcriptasa inversa (TR), que está activa en una etapa temprana de la infección, y la proteasa, necesaria para la maduración de las partículas virales progenitoras. El ciclo vital del VIH presenta oportunidades para bloquear otros pasos de la replicación (Fig. 2). Entre los nuevos fármacos que están entrando en la fase I/II de los ensayos clínicos se encuentran los dirigidos a la glicoproteína transmembrana gp41, para bloquear la fusión de la envoltura viral con la membrana celular, y los inhibidores de la integrasa, para impedir la inserción de un provirus en el ADN cromosómico de la célula recién infectada. Sin embargo, en la década de 1980 se puso de manifiesto, a partir de los primeros ensayos con el terminador de la cadena RT, la azidotimidina (zidovudina), que el VIH desarrolla rápidamente una resistencia a los fármacos por medio de mutaciones, y la mayoría de las infecciones se vuelven pronto resistentes al tratamiento. La terapia combinada con tres o cuatro fármacos dirigidos a la RT y a la proteasa viral ha demostrado ser eficaz para reducir la carga viral a largo plazo. La terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha tenido un efecto notable en la reducción de la mortalidad por sida, pero sólo entre los afortunados que tienen acceso a los fármacos (Fig. 3); e incluso la TARGA sostenida es insuficiente para eliminar el VIH y «curar» a la persona infectada. A las pocas semanas de suspender la TARGA, la carga viral vuelve a los niveles anteriores. Por lo tanto, es probable que la terapia requiera su uso de por vida, lo cual es una buena noticia para las empresas farmacéuticas, pero no para los pacientes ni para la economía de la prestación sanitaria. Todavía no se sabe si los que responden bien a la TARGA acabarán desarrollando una resistencia múltiple a los fármacos; probablemente hemos ganado una ventana de tiempo en lugar de una forma indefinida de contener la enfermedad.

El ciclo de replicación del VIH. (Reproducido con permiso de Weiss, 2001a.)

Por quién doblan las campanas. (A) Muertes anuales por sida en el África subsahariana (640 millones de habitantes) comparadas con las de EEUU (273 millones de habitantes). (B) Muertes en EEUU con más detalle, mostrando las cinco principales causas de muerte en hombres y mujeres de 25 a 44 años. En el transcurso de diez años, el sida llegó a ser la principal causa de muerte en este grupo de edad generalmente sano. El fuerte descenso de la mortalidad se produjo tras la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad, aunque la prevalencia de la infección por el VIH no ha disminuido. (Datos obtenidos de ONUSIDA y de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU.)

Cambiar el comportamiento humano para reducir la tasa de transmisión parece tan difícil como desarrollar una vacuna. La educación sanitaria puede desempeñar un papel, como se ha visto en Uganda, donde se fomenta la reducción de las parejas sexuales y el uso de preservativos. Los centros de intercambio de agujas limpias para usuarios de drogas inyectables fueron

Dado el enorme impacto social y económico del SIDA, no es de extrañar que sigan floreciendo mitos que llevan a negar o culpar al VIH/SIDA

promovidos en los Países Bajos. La prevención de la transmisión de madre a hijo mediante inhibidores no nucleósidos de la RT puede reducir la transmisión vertical en más de un 50%.

Dado el enorme impacto social y económico del SIDA, no es de extrañar que sigan floreciendo mitos que llevan a negar o culpar al VIH/SIDA, que van desde el castigo divino hasta las teorías de la conspiración. Algunos sitios web sostienen que el VIH no existe o que, si existe, es un pasajero inofensivo en el cuerpo humano. Cuando los gobernantes adoptan estas ideas y se sienten atraídos por la idea de que los medicamentos antirretrovirales hacen más daño que bien, su pueblo sufre. Esto subraya la importancia de la Declaración de Durban (2000) al reiterar la causalidad entre el VIH y el SIDA. La culpa de desencadenar el sida se ha atribuido a los Estados Unidos, desde su liberación deliberada como virus recombinante hasta la contaminación involuntaria de la vacuna viva atenuada contra la poliomielitis durante los ensayos realizados en África a finales de la década de 1950. Este deseo de responsabilizar a alguna agencia humana de lo que es una calamidad natural recuerda a la matanza de judíos en Renania en 1348 frente a la peste (Zeigler, 1970; Watts, 1997), y a los mitos del siglo XVI sobre la sífilis, entonces una nueva enfermedad. Otros mitos se aferran a la esperanza, como la opinión generalizada de los hombres en algunas partes del sur de África de que las relaciones sexuales con una virgen les limpiarán del VIH, lo que lleva a un aumento de las violaciones en la infancia.

El VIH induce la inmunodeficiencia, la emaciación y la demencia, y la mayoría de las muertes por sida son consecuencia de infecciones oportunistas secundarias al estado de inmunocompromiso. La más importante es la tuberculosis. Mientras que el VIH en un paciente con SIDA sólo puede transmitirse por vía sexual o parental, su elevada carga de tuberculosis es un peligro para todos los contactos cercanos, además de ser un caldo de cultivo para las cepas resistentes a los medicamentos. Del mismo modo, la causa subyacente de los cánceres que padecen los enfermos de SIDA son las infecciones víricas persistentes que suelen provocar enfermedades más leves en los individuos inmunocompetentes. El sarcoma de Kaposi y muchos de los linfomas no Hodgkin de células B están causados por γ-herpesvirus, mientras que el cáncer cervical y anal está causado por los tipos 16 y 18 del virus del papiloma humano y cepas relacionadas (Boshoff & Weiss, 2002). La incidencia de estas «neoplasias oportunistas» aumenta considerablemente en los pacientes con SIDA (Fig. 4).

Cánceres relacionados con el SIDA. Tasas estandarizadas de cuatro tipos de cáncer en 1973-1990 entre hombres de 25 a 44 años que nunca se han casado. En esta cohorte abierta basada en la población de 83.000 personas se estimó que había un 2% de hombres seropositivos en 1977, que aumentó al 24% en 1985. El aumento de los cánceres víricos es notable, mientras que la incidencia del cáncer colo-rectal permaneció estable. Los riesgos relativos de cáncer en 1990, en comparación con la población masculina general de EE.UU. emparejada por edad, son de aproximadamente 600:1 para el sarcoma de Kaposi (KS), 37 para el linfoma no Hodgkin (NHL), 1,0 para el carcinoma colo-rectal y 9,9 para el carcinoma anal. El sarcoma de Kaposi es actualmente el tumor maligno más frecuente en el África subsahariana, donde la tasa de infección por el herpesvirus del sarcoma de Kaposi es de aproximadamente el 44%, en contraste con el 2,3% en EE.UU. (Boshoff & Weiss, 2002; Rabkin & Yellin, 1994).

La pandemia del VIH se encuentra todavía en una fase temprana de su carga mundial. Ante la explosión del VIH entre los donantes y receptores de sangre de las zonas rurales, China ha tomado medidas para restringir la recogida no estéril, pero la transmisión del VIH en el sur y sureste de Asia, especialmente por parte de las prostitutas, sigue siendo una grave amenaza para la salud pública. En la pobreza urbana de las favelas de Brasil y los barrios de chabolas de África e India, el VIH encuentra un terreno fértil. El suministro inadecuado o la escasa adherencia a los medicamentos antirretrovirales es una receta segura para la aparición de multirresistencia. Se puede especular sobre el impacto futuro del VIH/SIDA en varios modelos. ¿Cambiará la sociedad hacia una perspectiva más puritana, o seguirá tocando la banda (Shilts, 1987) en una fiebre milenaria y apocalíptica? ¿El gran número de personas inmunodeprimidas echará por tierra los programas sanitarios, como las campañas de erradicación del sarampión y la poliomielitis, a medida que los seropositivos se conviertan en propagadores persistentes de infecciones que de otro modo serían agudas? ¿Se convertirán en nuevos patógenos las infecciones oportunistas esporádicas cuya transmisión de persona a persona no se conocía hasta ahora? Una decena de especies de Mycobacterium de vida libre, como M. avium intracellulare, M. fortuitum o M. kansasii, colonizan ocasionalmente a los pacientes con SIDA. ¿Podría alguna de ellas surgir como un nuevo azote de los seres humanos, como M. tuberculosis, utilizando esta población inmunocomprometida sin precedentes como ayuda para el parasitismo (Weiss, 2001a)?