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Discusión
Cuando los niños con marcha anormal y debilidad se presentan en un departamento ortopédico ambulatorio, deben considerarse muchos diagnósticos diferenciales. La miopatía proximal, que provoca una marcha anormal en los niños, puede estar causada por fármacos comunes como los corticosteroides .4 Además, las anomalías endocrinas y metabólicas, como la disfunción tiroidea y paratiroidea, las neoplasias y las miopatías inflamatorias idiopáticas, incluidas la polimiositis y la dermatomiositis, pueden causar miopatía proximal.
Tabla 1
Fármacos comunes utilizados en los servicios de pediatría que causan miopatía4
| Fármaco | Indicación |
|---|---|
| Terapia antirretroviral (ej. zidovudina) | VIH |
| Glucocorticoides | Trastornos autoinmunes, asma, terapia hormonal sustitutiva y síndrome nefrótico |
| Tratamiento antipalúdico (p. ej. cloroquina e hidroxicloroquina) | Trastornos autoinmunes |
| Voriconazol | Antifúngicos |
| Fenitoína | Antiepilépticos |
| Tretinoína | Acné |
Las miopatías congénitas como la distrofia muscular de Duchenne y Becker también causan miopatías proximales. Las causas infecciosas, como el VIH, la gripe y la hepatitis B y C, también deben excluirse del diagnóstico diferencial.3
Se ha informado de que la deficiencia de vitamina D causa una miopatía proximal y se ha descubierto que se asocia con un aumento de la fosfatasa alcalina sérica; esta elevación puede ser causada por la toxicidad del valproato.7-10 La miopatía debida a la deficiencia de vitamina D comienza a resolverse a las 4-6 semanas del tratamiento y se resuelve completamente a los seis meses y a menudo muestra cambios esqueléticos, a diferencia de la miopatía inducida por el valproato.11,12
La miopatía inducida por el valproato no se sospecha comúnmente y hay muy pocos casos reportados sobre esta condición; por lo tanto, no se ha calculado la incidencia exacta. Una búsqueda a través de PubMed® (National Library of Medicine, Bethesda, Maryland, EE.UU.) y EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Países Bajos) reveló un total de tres casos de miopatía inducida por valproato.5,13,14 Los niños que utilizan valproato sódico presentan signos de miopatía proximal con parámetros bioquímicos rutinarios casi normales.5,13 La disminución de los niveles de carnitina sérica debida al valproato fue notificada por primera vez en 1982 por Ohtani et al. y posteriormente demostrada en otros estudios.7,15-19 La mayoría de los fármacos antiepilépticos no causan una disminución del nivel de carnitina sérica y no se ha notificado ninguna miopatía.6 Aunque no se observan cambios patológicos evidentes en los niños que utilizan valproato sódico, el fármaco tiene el potencial de causar disfunción cardíaca, encefalopatía, hepatotoxicidad y edema cerebral.13 Un aumento de la fosfatasa alcalina sérica y de la creatina quinasa inducido por un fármaco antiepiléptico puede confundirse con la hipovitaminosis D.
Tabla 2
Parámetros bioquímicos de varios estudios de casos publicados y del caso actual5,13,14
| Autor y año de publicación | Valproato sérico en μg/mL | Carnitina sérica en μmol/L | Creatina fosfocinasa sérica | Vitamina D3 sérica en ng/mL | Fosfatasa alcalina sérica en UI/L |
|---|---|---|---|---|---|
| Reiche et al.14 (2009) | 46 (dentro del rango terapéutico) | N/A | 14.4 μmol/L (aumentado) | N/A | N/A |
| Ahmed13 (2015) | Normal | 13 (disminuido) | Normal | N/A | N/A |
| Kasturi y Sawant5 (2005) | Normal | 16 (disminuido) | Normal | N/A | |
| Caso actual | Normal | 35.9 UI/L (aumentado) | 40,60 (normal) | 897 (aumentado) |
UI = unidades internacionales; N/A = no disponible.
La fatiga, la dificultad para correr, saltar, subir escaleras, la dificultad para levantarse de una posición sentada y otros signos de miopatía muscular proximal son presentaciones comunes en la miopatía inducida por valproato. Las sensaciones y los reflejos tendinosos profundos están conservados. También se presenta una marcha de pato y una lordosis lumbar exagerada. La electromiografía con aguja puede mostrar signos de un patrón miopático.13 La biopsia muscular muestra anomalías ultraestructurales y la microscopía electrónica muestra acumulación de gotas de lípidos en los músculos.16 Algunos autores estipulan que la miopatía inducida por valproato puede ser una condición dependiente del tiempo, no de la dosis, debido a la depleción progresiva de carnitina de las células musculares.5,7
El valproato causa una disminución transitoria de la carnitina sérica al aumentar el aclaramiento renal. El valproato de sodio disminuye el alfa-cetoglutarato causando la acumulación de productos tóxicos.8 Esta acumulación de subproductos tóxicos y la disminución del nivel de carnitina sérica, además de los factores de riesgo preexistentes, es la patogénesis propuesta para los efectos miopáticos.
Los factores de riesgo que exacerban la miopatía inducida por el valproato incluyen la edad temprana, las múltiples discapacidades neurológicas, la mala nutrición, el bajo peso, el tratamiento con múltiples fármacos anticonvulsivos, la hiperamonemia y la acidosis metabólica. Cuatro meses de terapia con valproato pueden considerarse como una duración adecuada que puede inducir la miopatía. El estudio de Laub et al. incluyó a 21 niños en tratamiento con valproato sódico durante más de cuatro meses y encontró una disminución de los niveles de carnitina en suero, posiblemente debido a alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos a causa del valproato.15
La interrupción del valproato con la adición de suplementos de carnitina revierte los síntomas. La identificación de los niños en riesgo y el establecimiento de una dosis preventiva de carnitina y de suplementos profilácticos de vitamina D para los niños en tratamiento con valproato pueden disminuir aún más la incidencia de la miopatía inducida por el valproato.
El caso actual procedía de un entorno socioeconómico pobre y había estado tomando múltiples medicamentos anticonvulsivos debido a las crisis de ausencia y a un trastorno del estado de ánimo. Como resultado, desarrolló una miopatía que no respondía a la suplementación empírica de vitamina D basada en la sospecha clínica de raquitismo. Tras la interrupción del valproato y la prescripción de suplementos de carnitina, la paciente tuvo una mejora significativa de la marcha. Cabe señalar que existe la posibilidad de que la paciente tuviera una citopatía mitocondrial que se manifestara con convulsiones y cambios de humor, en la que el valproato desenmascaró la miopatía como una manifestación adicional de esta condición subyacente.5,17 Las limitaciones en el diagnóstico del caso actual incluyen la falta de niveles de vitamina D en suero antes de que se iniciara la terapia empírica y los niveles de carnitina en suero durante el período de observación. En este caso, los parámetros clínicos, de laboratorio y radiológicos fueron fuertemente sugestivos de una miopatía proximal causada por el valproato sódico. Este diagnóstico debe considerarse cuando se encuentre un paciente con miopatía proximal que no responda a los suplementos de vitamina D y que esté en tratamiento anticonvulsivo a largo plazo.