APROXIMACIONES COMPUTACIONALES A LA FUNCIÓN DE LA SEROTONINA

La neurociencia computacional ofrece un marco que permite diseccionar el papel de neurotransmisores específicos dentro de un sistema complejo, interconectado y dinámico como es el cerebro. El ejemplo paradigmático de un enfoque computacional para entender la función de un neurotransmisor central es el hallazgo de que la actividad en un subconjunto de neuronas dopaminérgicas, que se proyectan desde el tegmento ventral en todo el cerebro, aumenta bruscamente cuando se produce una recompensa inesperada (14). Los cálculos sugieren que estas neuronas dopaminérgicas contienen información sobre el «error de predicción de la recompensa», que se calcula simplemente como la diferencia entre la recompensa que el animal «esperaba» recibir y la que realmente recibió (15). Esto proporciona una convincente explicación cuantitativa del papel de las neuronas dopaminérgicas en la actualización de las creencias sobre el entorno.

El papel de la serotonina en la cognición no ha sido, hasta la fecha, caracterizado con tanto éxito como la señal de error de predicción de recompensa dopaminérgica. Esto puede deberse, en parte, a las dificultades técnicas para identificar electrofisiológicamente las neuronas serotoninérgicas o a las bajas concentraciones de serotonina comparadas con las de dopamina en el sistema nervioso central, problemas que pueden ser más fácilmente sorteados en el futuro por los avances en optogenética (16). Sea cual sea la causa, ninguna explicación computacional existente de la función serotoninérgica cuenta con el apoyo empírico del que goza el modelo dopaminérgico.

En consecuencia, antes de revisar los modelos específicos propuestos de la función serotoninérgica, es útil considerar el amplio tipo de información que el sistema serotoninérgico podría transmitir, dada su anatomía y neuroquímica bruta. Las neuronas serotonérgicas, al igual que otros neurotransmisores monoaminérgicos centrales como la noradrenalina y la dopamina, se proyectan desde pequeños núcleos centrales por gran parte del resto del sistema nervioso central. Esta disposición anatómica es ideal para emitir mensajes relativamente simples que son de interés general para muchas regiones diferentes del cerebro, como la señal de error de predicción de recompensa que transporta la dopamina. Esto no quiere decir que el sistema serotonérgico tenga un límite de un solo tipo de señal; puede haber cierta especificidad anatómica en la información transmitida, y la compleja gama de receptores serotonérgicos permite que las señales se multiplexen incluso en las neuronas que se proyectan a la misma región (17).

Los modelos actuales de la función serotoninérgica han intentado dar cuenta de tres amplias observaciones sobre los efectos de la mejora de la función serotoninérgica en animales y seres humanos: en primer lugar, que influye en la respuesta a los estímulos aversivos; en segundo lugar, que aumenta la inhibición del comportamiento; y en tercer lugar, que mejora los síntomas de la depresión (18).

Una explicación computacional inicial de la transmisión serotoninérgica sugería que actuaba en oposición a la dopamina, transmitiendo un «error de predicción de castigo». Es decir, la actividad serotonérgica fásica informa cuando los acontecimientos son peores de lo esperado (19). Este modelo es capaz de explicar el efecto de la modificación serotoninérgica en las respuestas conductuales al estrés y la amenaza, ya que sugiere que la serotonina transmite información crucial para el aprendizaje de los resultados aversivos. Una elaboración del modelo sugiere que, además de la señal fásica de error de predicción del castigo, la actividad serotoninérgica tónica representa la frecuencia media o esperada de los castigos (20). Esto vincula el efecto de la serotonina en el procesamiento aversivo con la inhibición conductual, ya que cuanto más frecuentemente se espera que ocurran los castigos cuando se realizan las acciones, más ventajoso se vuelve un enfoque cauteloso de la acción.

Una segunda variante de este modelo enmarca el papel de la serotonina como control de la «demora-descuento», que describe la observación de que una recompensa inmediata (digamos, recibir una barra de chocolate ahora) es generalmente valorada en mayor medida que una recompensa retrasada (recibir una barra de chocolate dentro de una semana). Desde el punto de vista computacional, este efecto puede describirse representando numéricamente el valor de una recompensa (una tableta de chocolate podría tener un valor de recompensa inmediata de 100) y luego reduciendo sistemáticamente este valor en función del tiempo de retraso hasta recibirla (el valor de la misma tableta de chocolate que se comerá dentro de una semana puede ser de 50) (21). Se ha sugerido que la serotonina controla lo «empinado» que es este proceso de descuento; concretamente, los niveles altos de serotonina hacen que el proceso sea más plano y, por tanto, reducen la diferencia entre las recompensas inmediatas y las lejanas (22,23). Este aplanamiento de la tasa de descuento hace más probable que el animal esté dispuesto a esperar una recompensa tardía, y explica por qué el aumento de la función serotoninérgica reduce el comportamiento impulsivo.

Un tercer modelo computacional, desarrollado por Dayan y Huys (18), puede ser más relevante para el papel de la serotonina en la depresión y su tratamiento. Aquí, la serotonina se percibe como un factor que influye en el modo en que un pensamiento lleva a otro, concretamente inhibiendo las cadenas de pensamientos que se prevé que conduzcan a estados afectivos negativos («no vayamos allí»). Desde este punto de vista, el papel de la serotonina es asegurar que los pensamientos con consecuencias emocionales potencialmente negativas sean relativamente poco explorados; por lo tanto, la facilitación de la serotonina produce un sesgo hacia las valoraciones optimistas, ya que los pensamientos gratificantes son «visitados» con más frecuencia que los pensamientos punitivos. Esto es coherente con las acciones de los ISRS sobre el procesamiento emocional descritas anteriormente (11). Por el contrario, se esperaría que la depleción de triptófano socavara este efecto de la serotonina, conduciendo a un mayor acceso a patrones de pensamiento negativos. En un individuo en el que se han establecido patrones particularmente sombríos de pensamientos negativos durante episodios depresivos anteriores, la depleción de triptófano podría dar lugar a que se volviera a acceder fácilmente a tales experiencias, lo que llevaría a la reaparición de síntomas depresivos clínicamente significativos.