La aldehído deshidrogenasa es una enzima responsable de la descomposición del acetaldehído, un intermediario tóxico1 producido directamente del metabolismo del alcohol. La aldehído deshidrogenasa es extraordinariamente eficiente a la hora de mantener los niveles de acetaldehído muy bajos, incluso inmediatamente después del consumo de alcohol, cuando el acetaldehído se genera rápidamente en el hígado.

Existen múltiples enzimas de la aldehído deshidrogenasa y sus estructuras están determinadas por diferentes genes; sin embargo, en este comentario se examina sólo la enzima (designada como ALDH2) que se importa a la mitocondria, la estructura productora de energía de la célula. El artículo seminal de Harada y sus colegas, que en realidad es una carta detallada al editor de la revista Lancet, relató por primera vez el descubrimiento del efecto de una variante genética de esta enzima, que se da muy abundantemente en las poblaciones orientales (asiáticos del este).

ALDH2 es clave en el metabolismo del acetaldehído producido tras el consumo de alcohol. En 1948, Hald y Jacobsen introdujeron el disulfiram (Antabuse®), un inhibidor de la aldehído deshidrogenasa, para el tratamiento clínico de los alcohólicos. Los sujetos tratados con disulfiram que consumen alcohol acumulan niveles relativamente altos de acetaldehído. Estos niveles elevados de acetaldehído provocan una respuesta aversiva conocida como reacción de enrojecimiento. Además del enrojecimiento facial, la reacción de enrojecimiento también puede incluir una frecuencia cardíaca elevada (es decir, taquicardia), dolor de cabeza, palpitaciones, falta de aire (es decir, disnea), hiperventilación, presión arterial baja (es decir, hipotensión), vértigo, náuseas y vómitos. Se ha observado que otros fármacos que también inhiben la aldehído deshidrogenasa, como el metronidazol, causan rubor en asociación con la ingesta de alcohol. Esta reacción de enrojecimiento también se produce de forma natural en algunas personas. Sin embargo, el bloqueo de la aldehído deshidrogenasa se utilizó realmente para tratar el alcoholismo mucho antes de que se descubriera el mecanismo que causa el rubor inducido por el alcohol de forma natural.

Harada y sus colegas relacionaron directamente el bloqueo de la aldehído deshidrogenasa de forma natural con los niveles elevados de acetaldehído y el rubor. Wolff (1972) y otros (Zeiner et al. 1979) habían observado que los japoneses no medicados y las personas de las regiones vecinas de Asia mostraban a menudo la misma respuesta de rubor tras la ingesta de cantidades relativamente pequeñas de alcohol. En 1981, Harada y sus colegas, Agarwal y Goedde, demostraron que algunas personas tenían una deficiencia natural de la enzima aldehído deshidrogenasa (Agarwal et al. 1981). Utilizando una técnica (es decir, la electroforesis de proteínas) que separa la enzima en un campo eléctrico, seguida de una tinción para la enzima, descubrieron que la acetaldehído deshidrogenasa era estructuralmente diferente en las personas en las que la actividad de la aldehído deshidrogenasa era deficiente. Un año después, estos investigadores publicaron su carta seminal al editor de Lancet, en la que relataban los hallazgos que cerraban el vínculo entre la deficiencia de la enzima aldehído deshidrogenasa y el enrojecimiento inducido por el alcohol. Se demostró claramente que las personas con la aldehído deshidrogenasa deficiente eran las que presentaban niveles elevados de acetaldehído tras el consumo de alcohol.

Una cascada de investigaciones se desencadenó a raíz de las observaciones que Harada y sus colegas comunicaron en esta carta. La demostración precisa de que la diferencia funcional en el metabolismo del alcohol en las personas con ascendencia asiática oriental era atribuible a una diferencia estructural en la ALDH2 condujo a estudios de la proteína de la enzima y del gen que determina esta enzima. Podría decirse que, para el alcoholismo, la molécula de los años 80 fue la aldehído deshidrogenasa. Dos años después de la aparición de esta carta, Yoshida y sus colegas (1984) demostraron que la causa de la inactivación de la ALDH2 en sujetos de Asia oriental era la sustitución de un solo aminoácido (es decir, la lisina sustituida por el glutamato en la posición 487 de la cadena proteica). Se descubrió que esta sustitución de aminoácidos era el resultado de una única base de ADN entre las miles de bases de ADN que componen el gen ALDH2. Estructuralmente, la enzima aldehído deshidrogenasa está compuesta por cuatro subunidades generalmente idénticas (es decir, es un tetrámero). Se ha descubierto que el tetrámero se inactiva si incluso una de sus cuatro subunidades tiene la sustitución del glutamato 487. Por esta razón, la variante inactiva del gen, designada ALDH22, sigue un patrón de herencia dominante. Por ejemplo, si la versión de ALDH2 heredada de cualquiera de los padres de un individuo es ALDH22, se produce una pérdida casi completa de la actividad de la enzima aldehído deshidrogenasa.

Los estudios de geografía genética revelaron que la deficiencia de aldehído deshidrogenasa era mayor en las personas de Asia oriental y estaba ausente o casi ausente en los blancos y negros. Las pruebas basadas en el ADN mostraron que la sustitución del ADN responsable de la deficiencia era la misma en todas las poblaciones y también dentro de las poblaciones en las que la deficiencia es abundante. Los estudios epidemiológicos de poblaciones con una alta prevalencia de ALDH22 revelaron que la deficiencia de aldehído deshidrogenasa reduce drásticamente la vulnerabilidad al alcoholismo. Para ello, la deficiencia de ALDH2 interactúa con otros factores, incluida una variante genética común y superactiva de la alcohol deshidrogenasa (ADH22) que aumenta la velocidad de producción de acetaldehído. Así, una única diferencia de nucleótidos en el ADN, presente en cientos de millones de personas, influye profundamente en sus experiencias con el alcohol y en su vulnerabilidad al alcoholismo.

Una marca de los buenos paradigmas científicos es su propensión a dar forma al futuro al plantear preguntas con respuesta que abren nuevas perspectivas intelectuales. En el caso de la aldehído deshidrogenasa, muchas de las preguntas más interesantes y humanamente más significativas siguen sin respuesta. Por ejemplo, ¿cuáles son los riesgos adicionales, además del enrojecimiento, para las personas con deficiencia de aldehído deshidrogenasa que consumen alcohol? Esta pregunta se está explorando intensamente de varias maneras, incluyendo la comparación de alcohólicos con y sin enfermedad hepática.

Los investigadores sólo están empezando a plantear otras preguntas importantes. Por ejemplo, ¿por qué los asiáticos orientales presentan con tanta frecuencia la deficiencia de aldehído deshidrogenasa, por casualidad o por necesidad (es decir, hubo alguna ventaja biológica en la antigüedad y hay alguna ventaja actual por poseer el gen ALDH22)? ¿Las personas que se abstienen de consumir alcohol sufren alguna consecuencia negativa de la deficiencia de aldehído deshidrogenasa?

Mucho del entusiasmo actual en la investigación sobre el alcohol gira en torno a la identificación de factores genéticos que, como el ALDH22, actúan para influir en la vulnerabilidad de una persona al alcohol pero que actúan a nivel del cerebro. Estos factores pueden llevar a una persona a buscar el alcohol con más avidez y a responder a él con mayor o menor sensibilidad. Se están realizando estudios familiares intensivos, como el Estudio Colaborativo sobre Genética del Alcoholismo (COGA) del Instituto Nacional sobre el Abuso del Alcohol y el Alcoholismo, para identificar dichos factores. Una vez identificados los genes, serán necesarios estudios de interacción gen-ambiente y gen-gen para comprender mejor las fuerzas que se combinan en el desarrollo de la vulnerabilidad al alcoholismo. Los estudios epidemiológicos sobre el ALDH22 demuestran que dichos factores genéticos actúan de forma probabilística y no determinista para influir en la vulnerabilidad al alcoholismo. En otras palabras, las personas con un factor genético de vulnerabilidad pueden tener una mayor probabilidad de convertirse en alcohólicos, pero no están predestinadas a desarrollar la enfermedad.

¿Cuáles son los factores que influyen en que algunos individuos se conviertan en alcohólicos, aunque tengan una deficiencia de aldehído deshidrogenasa? Los estudios de alcohólicos portadores de la variante protectora de la aldehído deshidrogenasa pueden revelar otros factores genéticos y no genéticos que conducen al alcoholismo o que son protectores del mismo. Entre los ejemplos de influencias genéticas y genéticas-ambientales que implican a la aldehído deshidrogenasa se incluye el hallazgo de que las variaciones en la alcohol deshidrogenasa desempeñan un papel de interacción en la vulnerabilidad al alcoholismo (Thomasson et al. 1991) y el descubrimiento de que la vulnerabilidad al alcoholismo aumenta en los asiáticos orientales que han inmigrado a Norteamérica.