Las indicaciones clínicas de los concentrados de complejos de protrombina

Los CCP se desarrollaron originalmente para el tratamiento de pacientes con hemofilia B; sin embargo, debido a la disponibilidad en los últimos años de concentrados de factor IX de alta pureza derivados del plasma y, más recientemente, de un producto de factor IX recombinante, sus indicaciones se han desplazado progresivamente desde este trastorno hemorrágico hacia la terapia de sustitución de la deficiencia congénita o adquirida de factores de coagulación dependientes de la vitamina K1. De hecho, los CCP están indicados para el tratamiento o la profilaxis de las hemorragias en la deficiencia congénita de cualquiera de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K cuando no se dispone de productos de factor de coagulación específicos purificados (en Italia, deficiencia de factor II y/o factor X)9. Sin embargo, la principal indicación de la PCC es en realidad la reversión urgente de la sobreanticoagulación con warfarina. Los antagonistas de la vitamina K actúan mediante la inhibición de la gamma-carboxilación dependiente de la vitamina K de los factores de coagulación II, VII, IX y X y también de los factores anticoagulantes endógenos, las proteínas C y S, sintetizadas en el hígado4. La principal complicación del tratamiento anticoagulante oral con cumarinas es la hemorragia. En estudios epidemiológicos a gran escala sobre pacientes que reciben tratamiento anticoagulante oral, la incidencia anual de complicaciones hemorrágicas mayores osciló entre el 1,1% y el 1,5%, siendo las localizaciones gastrointestinales e intracraneales las más frecuentemente implicadas (30-60% y 17-30%, respectivamente)10,11. El objetivo de la reversión urgente de la warfarina es elevar los niveles o sustituir los factores de coagulación dependientes de la vitamina K12. Existen cuatro opciones para la reversión del tratamiento anticoagulante oral: la retención del antagonista de la vitamina K, la administración de vitamina K oral o intravenosa, la reposición de los factores deficientes mediante PCC o PFC y, como se ha sugerido recientemente, la derivación de la cascada de coagulación con factor VII activado recombinante (rFVIIa)13,14. Sin embargo, aunque pequeñas series de casos han sugerido un papel potencial para el factor recombinante, en dosis que van de 10 a 90 μg/kg, para la reversión rápida de la warfarina15, hasta ahora no se han realizado estudios prospectivos y aleatorios que comparen la eficacia y seguridad del rFVIIa con el PFC o la PCC para la reversión de la hemorragia aguda relacionada con la warfarina. Aunque es difícil predecir la respuesta de un paciente individual, la vitamina K puede administrarse generalmente a menos que el paciente esté sangrando activamente, debido al mayor tiempo necesario para revertir la sobreanticoagulación3,4. Existe un acuerdo generalizado de que las hemorragias importantes o potencialmente mortales requieren una reversión rápida y completa de la warfarina, que sólo puede obtenerse con PFC o CCP16,17. Sin embargo, los CCP tienen varias ventajas sobre los PFC. En primer lugar, varios estudios comparativos han demostrado que los CCP son más eficaces que los PFC para corregir el cociente internacional normalizado (INR)3,18. Por ejemplo, en un estudio realizado por Makris y sus colegas, la media del INR tras el tratamiento en pacientes que recibieron cuatro unidades de PFC fue de 2,3 en comparación con 1,3 entre los pacientes que recibieron CCP en una dosis de 25-50 UI/kg19. Además, se consideró que el tratamiento había fracasado en todos los pacientes a los que se les administró PFC, ya que el INR más bajo notificado tras el tratamiento con PFC fue de 1,6. Asimismo, en un estudio realizado por Cartmill y sus colegas, sólo uno de los seis pacientes que recibieron cuatro unidades de PFC alcanzó un nivel de INR seguro por debajo de 1,5, en comparación con cinco de los seis pacientes que recibieron PCC a una dosis de 50 UI/kg20. En este estudio, el tiempo medio de corrección fue más corto con la PCC que con el PFC (41 minutos frente a 115 minutos). Otros dos estudios mostraron que, en comparación con el PFC, los CCP se asociaron a una reducción significativa de la progresión clínica de la hemorragia intracerebral y a una reducción mayor y más rápida (de cuatro a cinco veces) del INR21,22. Estos resultados positivos han sido respaldados por el reciente estudio multicéntrico prospectivo realizado por Imberti y sus colegas en 92 pacientes con hemorragia intracraneal inducida por anticoagulantes orales y tratados con CCP a dosis de 35-50 UI/kg23. Una reciente revisión de Leissinger y colaboradores24 de la literatura publicada en los últimos 30 años identificó 506 pacientes de 14 estudios (7 prospectivos, 1 de casos y controles y 6 retrospectivos) que recibieron PCC para la reversión urgente de la warfarina debido a una hemorragia importante o a una cirugía de urgencia. En los cinco estudios en los que se comparó la CCP con el PFC, se observó que la CCP era más eficaz para acortar el tiempo de corrección del INR. Por lo tanto, los autores concluyeron que los CCP ofrecen un método rápido y específico para sustituir los factores de coagulación dependientes de la vitamina K y restaurar la hemostasia normal en el contexto de la sobreanticoagulación.

Otra ventaja importante de los CCP sobre los PFC es que se requieren volúmenes más pequeños de los primeros para revertir la anticoagulación25. Esto se debe a que la concentración de factores de coagulación en la PCC es aproximadamente 25 veces mayor que la del plasma humano3. Así, mientras que el PFC suele administrarse en dosis de unos 15 ml/kg, las dosis recomendadas de CCP necesarias para alcanzar niveles del 50-100% de factores del complejo de protrombina pueden administrarse en volúmenes de inyección de 1-2 ml/kg. El volumen reducido con PCC minimiza el riesgo de sobrecarga de líquidos, especialmente en pacientes con un sistema cardiovascular comprometido, y disminuye el tiempo necesario para la infusión. Los CCP también son más rápidos de preparar que los PFC, ya que normalmente pueden almacenarse a temperatura ambiente, lo que permite su administración sin necesidad de calentarlos, mientras que los PFC deben descongelarse primero y calentarse después17. Además, los CCP tienen un mejor perfil de seguridad que los PFC porque se someten a pasos de inactivación viral para minimizar el riesgo de transmisión de una variedad de agentes infecciosos, incluidos los priones17. Otra consideración importante es la asociación del PFC con el riesgo de lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión (TRALI), una de las principales causas de muerte tras la transfusión26. Este riesgo no está presente con el uso de PCC, ya que los anticuerpos responsables de TRALI se eliminan durante los procesos de fabricación17.

Basado en los resultados de los estudios clínicos, varios artículos de revisión y directrices nacionales recomiendan actualmente el uso de PCC como tratamiento primario para la reversión rápida de anticoagulantes en pacientes con hemorragia potencialmente mortal y aumento del INR4,27-35. Recientemente, Holland y sus colegas demostraron que una CCP que contenía bajas cantidades de FVII (una CCP de tres factores) no disminuía satisfactoriamente los niveles de INR supraterapéuticos que requerían suplementación plasmática36. Por el contrario, varios estudios prospectivos llevados a cabo en pacientes que requerían una intervención quirúrgica de urgencia o que sufrían una hemorragia importante han documentado que el CCP de cuatro factores Beriplex P/N revierte la anticoagulación con warfarina de forma rápida, eficaz y segura37-42. También se ha comprobado que este PCC es eficaz para controlar o prevenir las hemorragias agudas en pacientes con enfermedades críticas o enfermedades hepáticas graves que implican una deficiencia de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K43,44. Por lo tanto, en los países en los que se dispone tanto de CCP de tres como de cuatro factores, se prefiere esta última, pero cuando no se dispone de un producto de cuatro factores es aconsejable utilizar un producto de tres factores junto con una pequeña cantidad de PFC (como fuente de FVII)45.