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Características patológicas
En el contexto de la patología mamaria, el término carcinoma papilar abarca un grupo morfológicamente heterogéneo de lesiones, todas las cuales comparten un patrón de crecimiento caracterizado por la presencia de tallos fibrovasculares arborescentes revestidos por células epiteliales. Las neoplasias papilares malignas de la mama comprenden una serie de lesiones microscópicamente distintas que incluyen el carcinoma ductal in situ (CDIS) que surge en un papiloma intraductal, el CDIS papilar, el carcinoma papilar encapsulado, el carcinoma papilar sólido y el carcinoma papilar invasivo. Todas las proliferaciones papilares malignas de la mama carecen de una capa intacta de células mioepiteliales dentro de las papilas, una característica importante que permite distinguirlas de los papilomas intraductales benignos.
Los papilomas intraductales de apariencia benigna pueden mostrar áreas proliferativas que cumplirían los criterios del CDIS si se observaran fuera del contexto de una lesión papilar. Estas áreas de CDIS suelen estar compuestas por células de apariencia uniforme con una atipia nuclear de grado bajo o intermedio, normalmente con un patrón de crecimiento sólido o cribiforme. En la actualidad, no existen directrices universalmente aceptadas para diagnosticar un papiloma con CDIS. Los criterios propuestos incluyen la presencia de un CDIS de más de 3 mm de tamaño y un CDIS que abarque al menos un tercio pero menos del 90% de la lesión papilar. Las lesiones papilares que presentan características atípicas que no cumplen estos umbrales se han clasificado como papilomas atípicos. Por el contrario, otros abogan por el diagnóstico de CDIS que surge en un papiloma, independientemente del tamaño o la extensión del área afectada.
El CDIS papilar se caracteriza por la presencia de frondas fibrovasculares revestidas de epitelio neoplásico (Figura 1). No hay rasgos de un papiloma benigno subyacente. El epitelio de revestimiento suele estar formado por células columnares estratificadas monomórficas; sin embargo, también pueden observarse proliferaciones sólidas, cribiformes o micropapilares. Los núcleos suelen ser de grado bajo o intermedio. Las papilas están desprovistas de células mioepiteliales, aunque como en otros tipos morfológicos de CDIS, se conserva una capa mioepitelial en la periferia del conducto afectado. Las lesiones son frecuentemente multifocales y de distribución periférica.
CCIS papilar.
Carcinoma papilar encapsulado, también conocido como carcinoma papilar intraquístico, es el término utilizado para describir una proliferación papilar maligna solitaria, localizada centralmente, que afecta a un conducto quísticamente dilatado. Histológicamente, la lesión está bien circunscrita, con el conducto afectado rodeado por una gruesa cápsula fibrosa (Figura 2). El conducto está lleno de delgados tallos fibrovasculares que carecen de células mioepiteliales. Pueden observarse varios patrones de proliferación epitelial, incluyendo células fusiformes estratificadas, cribiformes y disposiciones sólidas. El grado nuclear bajo o intermedio es típico de estas lesiones, y rara vez se observa un grado nuclear atípico alto. Aunque morfológicamente están bien delimitadas y tradicionalmente se considera que representan una variante del CDIS, los estudios inmunohistoquímicos no han podido demostrar sistemáticamente la presencia de una capa de células mioepiteliales en la periferia de los carcinomas papilares encapsulados. La ausencia de células mioepiteliales ha llevado a algunos investigadores a proponer que muchos carcinomas papilares encapsulados no son lesiones in situ, sino carcinomas invasivos con una histología nodular circunscrita. Otros autores, sin embargo, opinan que los carcinomas papilares encapsulados se consideran mejor como carcinomas in situ a pesar de la ausencia de células mioepiteliales circundantes, basándose en el hallazgo de una membrana basal intacta, como demuestra la expresión de colágeno tipo IV, en la periferia de la mayoría de los carcinomas papilares encapsulados, así como en el comportamiento clínicamente indolente demostrado de estas lesiones.
Carcinoma papilar encapsulado (intraquístico).
Una minoría de carcinomas papilares encapsulados puede estar asociada con un componente de carcinoma invasivo (carcinoma invasivo que surge en un carcinoma papilar encapsulado). El componente invasivo se caracteriza por un aspecto infiltrativo con extensión más allá de la cápsula fibrosa de la lesión y una reacción estromal asociada (figura 3). Las áreas invasivas en general no muestran características papilares, sino que presentan la morfología de un carcinoma ductal invasivo, no especificado. En los casos de carcinomas papilares encapsulados con invasión asociada, actualmente se recomienda que la estadificación se determine basándose únicamente en el tamaño del componente invasivo, sin tener en cuenta el componente encapsulado del tumor, con el fin de evitar el sobretratamiento. En tales circunstancias, para evitar confusiones y garantizar un tratamiento clínico adecuado, se puede preferir informar sólo del tamaño del foco invasivo inequívoco del carcinoma al emitir un diagnóstico final; por ejemplo, «carcinoma ductal invasivo, no especificado (x cm), que surge en asociación con un carcinoma papilar encapsulado.»
Carcinoma papilar encapsulado con un componente invasivo.
El carcinoma papilar sólido aparece microscópicamente como nódulos expansivos bien circunscritos, densamente celulares, de células epiteliales (Figura 4). Las células neoplásicas tienen forma ovalada o fusiforme, presentan atipia nuclear de grado bajo a intermedio y tienen un aspecto monótono (figura 5). Muchos casos presentan rasgos neuroendocrinos caracterizados por la argirofilia y la inmunorreactividad para la cromogranina A. La mucina intracelular y extracelular asociada es también un hallazgo común. Aunque no hay estructuras papilares discretas, suele observarse una red estromal fibrovascular subyacente, lo que apoya la clasificación de la lesión como papilar, a pesar de su aspecto morfológico sólido. Curiosamente, aunque inicialmente se pensaba que el aspecto nodular del carcinoma papilar sólido era el resultado de la proliferación de células neoplásicas que afectaban a conductos grandes o dilatados, los estudios inmunohistoquímicos han demostrado la ausencia de células mioepiteliales en la periferia de los nódulos en algunos casos. Al igual que en el caso del carcinoma papilar encapsulado, la aparente ausencia de células mioepiteliales en un subconjunto de carcinomas papilares sólidos ha llevado a sugerir que los carcinomas papilares sólidos pueden representar tumores invasivos con bordes que empujan, en lugar de lesiones intraductales puramente in situ. Los carcinomas papilares sólidos suelen ir acompañados de áreas asociadas de carcinoma invasivo. El componente invasivo se manifiesta con mayor frecuencia como un carcinoma mucinoso o neuroendocrino, aunque también pueden observarse otros tipos histológicos de carcinoma invasivo.
Carcinoma papilar sólido, aumento bajo.
Carcinoma papilar sólido, aumento intermedio.
El término carcinoma papilar invasivo se reserva para los carcinomas de mama infiltrantes que presentan una morfología exclusivamente papilar, y debe distinguirse de las demás lesiones papilares malignas descritas anteriormente. Definidos así, los carcinomas papilares invasivos son extremadamente raros. Los carcinomas papilares encapsulados y sólidos no se clasifican actualmente como carcinomas papilares invasivos, aunque como se ha comentado anteriormente, un subgrupo de estos tumores puede representar carcinomas de bajo grado que presentan un tipo de invasión expansiva. El carcinoma papilar invasivo no debe confundirse con el carcinoma micropapilar invasivo, que es una entidad clínica y patológicamente distinta. A diferencia del carcinoma papilar invasivo, el carcinoma micropapilar invasivo carece morfológicamente de verdaderos núcleos fibrovasculares y se caracteriza por células neoplásicas dispuestas en nidos o túbulos sólidos rodeados de espacios claros (figura 6). La distinción entre el carcinoma papilar invasivo y el micropapilar tiene implicaciones clínicas relevantes, ya que este último se considera una forma agresiva de carcinoma mamario asociada frecuentemente a la invasión linfovascular y a las metástasis en los ganglios linfáticos axilares.
Carcinoma micropapilar invasivo.
La caracterización patológica de las lesiones papilares de la mama se basa principalmente en consideraciones morfológicas. En particular, la pérdida de células mioepiteliales dentro de las papilas fibrovasculares es la característica más importante para la identificación de las proliferaciones papilares malignas y su separación de los papilomas intraductales benignos. Sin embargo, las células mioepiteliales suelen ser difíciles de distinguir en las preparaciones rutinarias teñidas con hematoxilina y eosina. Por ello, la inmunohistoquímica se utiliza a menudo como complemento para evaluar la presencia y la distribución de las células mioepiteliales en las neoplasias papilares de la mama. Los papilomas presentan una tinción distinta y uniforme de las células mioepiteliales dentro de las papilas constitutivas de la lesión, así como rodeando la periferia del conducto afectado de forma contigua (figura 7). Por el contrario, las proliferaciones papilares malignas carecen generalmente de expresión inmunohistoquímica de los antígenos asociados a las células mioepiteliales dentro de los procesos papilares, aunque pueden existir áreas focales o parches de inmunorreactividad en los casos de CDIS que surgen dentro de un papiloma intraductal benigno preexistente. Las células mioepiteliales no se detectan sistemáticamente en los aspectos periféricos del CDIS papilar, el carcinoma papilar encapsulado y el carcinoma papilar sólido, y en estas lesiones concretas puede observarse una tinción parcial, discontinua o ausente (figura 8). Existen varios marcadores que identifican las células mioepiteliales, los más útiles son la calponina, la cadena pesada de miosina del músculo liso y el p63. Los marcadores individuales presentan una sensibilidad variable y también muestran diferentes grados de reactividad cruzada con tipos celulares distintos de las células mioepiteliales, como los miofibroblastos estromales, los pericitos y las células musculares lisas vasculares, lo que puede complicar la interpretación de las tinciones positivas. Por ello, la mayoría de los laboratorios emplean un panel de varios marcadores de células mioepiteliales al evaluar lesiones papilares difíciles.
Papiloma intraductal. La inmunohistoquímica para la calponina decora las células mioepiteliales en las frondas papilares intraluminales y que rodean el conducto implicado.
DCIS papilar. La inmunohistoquímica P63 muestra una tinción discontinua a lo largo de la periferia del conducto. No se detectan células mioepiteliales dentro de las papilas.
También se han utilizado anticuerpos dirigidos contra queratinas de alto peso molecular, incluyendo la queratina 5/6, la queratina 14 y la 34βE12 en la evaluación inmunohistoquímica de las lesiones papilares de la mama. Estos marcadores son especialmente útiles en el contexto de la distinción de la hiperplasia ductal habitual en un papiloma intraductal benigno del papiloma con CDIS y del carcinoma papilar sólido. Las áreas de hiperplasia ductal habitual en un papiloma se caracterizan típicamente por una fuerte tinción de la mayoría de las células epiteliales en un patrón de mosaico, mientras que, por el contrario, las proliferaciones papilares malignas muestran una expresión disminuida o ausente de queratinas de alto peso molecular por métodos inmunohistoquímicos. Recientemente se ha sugerido que la evaluación de la expresión del receptor de estrógenos (RE) puede ser un complemento útil de la tinción de queratinas de alto peso molecular. En un estudio, una serie de 82 biopsias centrales de lesiones papilares fueron sometidas a un análisis inmunohistoquímico. En esta serie, una combinación de tinción ER-bajo/queratina 5-alto caracterizaba a los papilomas no atípicos, mientras que un patrón de tinción ER-alto/queratina 5-bajo se observaba con mayor frecuencia en las lesiones papilares atípicas. En una cohorte de validación que incluía 30 especímenes papilares, 29 casos se clasificaron correctamente utilizando este esquema.