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Uso del ONi en el lactante prematuro
Grandes ECAs y meta-análisis El interés por el uso del ONi en el lactante prematuro con dificultad respiratoria aumentó tras los resultados positivos observados en los ECAs en lactantes a término y casi a término con insuficiencia respiratoria asociada a la HPPN.23,25 La eficacia del NOi en recién nacidos a término y casi a término se debe principalmente a su papel como vasodilatador pulmonar selectivo; sin embargo, las investigaciones básicas y en modelos animales han demostrado que el NO endógeno deficiente altera el desarrollo vascular y del parénquima pulmonar y que el NO exógeno puede beneficiar al pulmón en desarrollo por sus efectos sobre la remodelación vascular, la inflamación y el edema pulmonar, la mecánica pulmonar, el crecimiento pulmonar, la angiogénesis y el músculo liso de las vías respiratorias.41-44 Desgraciadamente, los ensayos clínicos aleatorios que evalúan la eficacia del óxido nítrico para la prevención de la displasia broncopulmonar (DBP) en los niños prematuros han arrojado resultados contradictorios y no se ha identificado una población específica de prematuros que se beneficie claramente del uso del óxido nítrico45.-Los ensayos con prematuros se han clasificado en términos generales en función de los criterios de entrada; entrada en los tres primeros días en función de un índice de oxigenación elevado (rescate), uso rutinario en prematuros intubados (profiláctico) y entrada posterior en caso de mayor riesgo de DBP (prevención de DBP).54 Esta categorización es útil cuando se comparan los resultados de los ensayos, pero otras variables, como la edad gestacional, el peso al nacer, la edad cronológica en el momento de la iniciación, la dosis, la duración del uso y el modo de ventilación, son otros parámetros potencialmente importantes.
El primer gran ensayo aleatorizado de ONi en recién nacidos prematuros fue realizado por Schreiber et al.45 Se trató de un estudio de un solo centro con una alta proporción de lactantes de raza negra y concluyó que el NOi a una dosis de 10 ppm administrado de forma profiláctica a lactantes prematuros de menos de 34 semanas y menos de 2 kilogramos dio lugar a una menor tasa de muerte o DBP en comparación con el placebo (49% frente a 64%, p=0,03). Además, observaron una menor tasa de hemorragia intracraneal grave (HIC) o leucomalacia periventricular (LPV) en el grupo de iNO (12% frente al 24%, p=0,04). Sorprendentemente, el análisis de subgrupos reveló que el beneficio del ONi sólo se observó en los lactantes menos enfermos con una OI inferior a 6,9. Los lactantes también fueron asignados aleatoriamente a la ventilación mecánica convencional o a la oscilación de alta frecuencia. El análisis de subgrupos favoreció el uso de iNO sobre la ventilación mecánica convencional; sin embargo, la interacción no fue significativa (p=0,11).
El siguiente ensayo, publicado por la Red de Investigación Neonatal del NICHD, se centró en el uso de iNO como rescate para los bebés con insuficiencia respiratoria grave y OI alta después del tratamiento con surfactante.47 Este ensayo multicéntrico realizado en 16 centros académicos no encontró diferencias en la tasa de muerte o DBP (80% con iNO frente a 82% en el control, p=0,52). El ensayo se interrumpió de forma prematura tras un análisis intermedio previsto con 420 de los 440 recién nacidos inscritos debido a una mayor incidencia de HIC grave o LPV en el grupo de NOi. Cuando se dispuso de todos los datos del ensayo para su análisis, la diferencia en la HIC o la LPV graves dejó de ser estadísticamente significativa (39% frente a 32%, p=0,11). El análisis de subgrupos encontró una interacción significativa del tratamiento y el peso al nacer en el resultado (p=0,02). Los lactantes ≤1000 g (n=316) presentaban mayores tasas de DBP y muerte cuando eran tratados con NOi, así como mayores tasas de HIC o LPV graves, mientras que los lactantes >1000 g (n=104) presentaban una reducción estadísticamente significativa de la DBP o la muerte cuando eran tratados con NOi (50% frente a 69%, RR 0,72, IC del 95%: 0,54-0,96, p=0,03). Los resultados contrastaban con el beneficio observado en el ensayo de Schreiber, pero probablemente estaban relacionados con las diferencias en las poblaciones de pacientes. El ensayo del NICHD fue un ensayo multicéntrico de mayor tamaño en el que se inscribieron lactantes menos maduros y con menor peso al nacer, con una media de IO significativamente mayor (véase la tabla 1). La proporción de lactantes de raza negra en el ensayo NICDH fue menor. La mayor tasa de HIC en los lactantes de <1000 g es preocupante y plausible dado el efecto del ONI en el tiempo de sangrado y la agregación plaquetaria. También se han observado tasas más elevadas de HIC en estudios de casos sobre el uso de NOi en lactantes prematuros.55,56
Tabla 1
Grandes ensayos clínicos aleatorizados de óxido nítrico inhalado en lactantes prematuros
| Autor y grupo del ensayo (fecha de publicación) | N | Criterios de entrada | Edad en el momento de la entrada en el estudio | Medida del peso corporal (gramos) | Medida de la GA (semanas) | Dosis inicial de iNO (ppm) | Duración del uso de iNO | Resultado primario y análisis de subgrupos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Schreiber (2003)45 | 207 | < 34 semanas < 2 kg Necesidad de ventilación |
< 72 horas | 975 | 27.2 | 10 | 7 días | Disminución de la muerte/BPD (p=0,03) Menos HIC/PVL grave (p=0,04) Beneficio en el subgrupo con OI< 6,94 (p=0.02) |
| Van Meurs/NICHD (2005)47 | 420 | < 34 semanas 401-1500 g Necesidad de ventilación criterios de IO^ |
< 120 horas | 838 | 26.0 | 5 o 10 | Dependiente de la respuesta | Sin diferencia muerte/BPD (p=0,52) Menor BPD/muerte en >1000 g (p=0,03) Mayor ICH/PVL ≤1000 g (p=0.03) |
| Campo/INNOVO (2005)49 | 126 | MD incierta del beneficio del iNO | < 28 días | 978 | 27.0 | 5 o 10 | Dependiente de la respuesta | Sin diferencia muerte o discapacidad a 1 año (p=0.94) Mayor duración de la ventilación en el grupo iNO (p=0,06) Costes mayores en el grupo NO |
| Hascoet (2005)50 | 145 | < 32 semanas FiO2>40% y aAO2 < 0.22+ |
< 48 horas | No disponible | 25,7 | 5 | Dependiente de la respuesta | Sin diferencia de supervivencia intacta (p=0.94) |
| Kinsella (2006)51 | 793 | < 34 semanas Necesidad de ventilación |
< 48 horas | 790 | 25.6 | 5 | 21 días* | Sin diferencia muerte/BPD (p=0.24) Menos lesiones cerebrales (0,03) Menos BPD en 1000-1250 g (p=0.004) |
| Ballard (2006)52 | 582 | < 1250 g Necesidad de ventilación o CPAP++ |
7-21 días | 760 | 26.0 | 20# | 24 días | Mayor supervivencia sin DBP (p=0,042) Menos oxígeno suplementario (0,006) Dado de alta antes (p=0.04) |
| Mercier/EUNO (2010)53 | 800 | 24 a < 29 semanas >500 g Necesidad de ventilación o CPAP> |
< 24 horas | 857 | 26.5 | 5 | 7-21 días | Sin diferencia de supervivencia sin DBP (p=0.73) |
| Yoder/NEWNO46 | 451 | <1250 g < 30 semanas Vent o CPAP# |
5-14 días | 737 | 25.6 | 20# | 24 días | Sin diferencia muerte/BPD (p=0.43) |
Al mismo tiempo que el ensayo del NICHD se llevó a cabo un estudio piloto sobre el uso de iNO en bebés prematuros de mayor tamaño con un peso al nacer >1500 gramos y una edad gestacional <34 semanas.48 La recopilación de datos piloto realizada en los centros de la Red Neonatal del NICHD había establecido que habría un bajo número de lactantes en este rango de peso. La recogida simultánea de datos aleatorios para este grupo de peso se consideró deseable a pesar de la probabilidad de que la potencia fuera insuficiente. En los veintinueve lactantes inscritos, el iNO no redujo la tasa de muerte o DBP tras ajustar las diferencias en el uso de surfactante, el modo de ventilación y los estratos de entrada de la OI.
Se llevó a cabo un análisis secundario de los datos del ensayo del NICHD utilizando modelos de regresión logística por pasos y modelos de árbol de clasificación y regresión (CART) para identificar las variables que predecían la muerte o la DBP.57 Los principales factores asociados con la muerte o la DBP fueron el menor peso al nacer, el sexo masculino, el aumento de la gravedad de la enfermedad medida por la OI y el estado de nacimiento. La magnitud de la mejora de la PaO2 en respuesta a la ONi no se asoció con la muerte o la DBP, lo que indica que la respuesta inicial a la ONi en los niños prematuros con insuficiencia respiratoria grave puede no ser una buena indicación de si la ONi debe continuar.
En el Reino Unido se realizó un pequeño ensayo controlado aleatorio multicéntrico para determinar si el uso de la ONi en los niños prematuros era clínicamente eficaz y rentable.49 Los niños eran elegibles si el clínico no estaba seguro de si un niño podría beneficiarse de la ONi. El resultado primario del ensayo fue la muerte antes del alta o la discapacidad al año de edad corregida. El reclutamiento en el ensayo se vio obstaculizado por el uso de etiqueta abierta y la falta de voluntad de aleatorizar a los lactantes en estado crítico, y el ensayo se detuvo por debajo del tamaño de muestra deseado de 200, con 145 inscritos. No hubo pruebas de un efecto del iNO sobre el resultado primario (RR 0,99; IC del 95%: 0,76-1,29; p=0,94). La media de los costes totales por lactante a la edad corregida de 1 año fue significativamente mayor en el grupo de iNO, en parte debido al coste del iNO, pero principalmente debido a una mayor duración de la ventilación en el grupo de iNO. La conclusión fue que había pruebas de la prolongación de los cuidados intensivos, con el consiguiente aumento de los costes, sin ninguna prueba de beneficio, y que por estas razones el ONi no podía recomendarse para los niños prematuros con insuficiencia respiratoria grave.
Hascoet et al. informaron sobre el uso de NOi en recién nacidos prematuros de <32 semanas asignados aleatoriamente a 5 ppm de NOi o a placebo si cumplían los criterios de insuficiencia respiratoria hipóxica (FiO2 >40% y relación arterioalveolar <0,22).50 Este ensayo se llevó a cabo en 10 centros de Francia y Bélgica y los recién nacidos que desarrollaban una insuficiencia respiratoria refractaria recibieron NOi de etiqueta abierta según las recomendaciones de la Agencia Francesa del Medicamento. El resultado primario fue la supervivencia intacta a los 28 días de edad, definida como ausencia de asistencia respiratoria o uso de oxígeno, ausencia de HIC superior al grado I y ausencia de hipoxemia refractaria. Hubo 145 recién nacidos que desarrollaron FHB. No hubo ninguna mejora en el resultado primario; sin embargo, el riesgo de DBP fue menor en el grupo de iNO en comparación con el grupo de control. No se observaron otras diferencias en los resultados secundarios o de seguridad.
Uno de los mayores ensayos multicéntricos realizados fue el uso profiláctico de dosis bajas de ONi en todos los recién nacidos prematuros intubados de <34 semanas de gestación por Kinsella et al.51 No se observaron diferencias en la tasa de DBP o muerte; sin embargo, los recién nacidos que recibieron ONi tuvieron una menor tasa de lesión cerebral definida como HIC grave, ventriculomegalia o LPV (p=0,03). Los efectos variaron significativamente según el peso al nacer. Las lesiones cerebrales fueron significativamente menores en el grupo tratado con iNO con pesos al nacer de 750 a 999 gramos (p=0,006), mientras que la DBP fue menor en el grupo tratado con iNO con pesos al nacer de 1000-1250 g (p=0,001). Se desconoce el mecanismo potencial por el que el NOi podría proporcionar neuroprotección.
El primer estudio dentro de la categoría de «prevención de la DBP» fue el estudio sobre el óxido nítrico (para prevenir) la enfermedad pulmonar crónica (NO CLD). Ballard et al.52 descubrieron que el tratamiento con NOI mejoraba la supervivencia sin DBP a las 36 semanas de gestación (43,9% con NOI frente a 36,8% en el control, p=0,042). Este ensayo tenía una estrategia muy diferente que se centraba en la prevención de la DBP utilizando una dosis inicial de 20 ppm, retrasando el inicio del tratamiento hasta 7 ó 21 días después del nacimiento, y continuando el tratamiento durante un mínimo de 24 días. Al tratar sólo a los lactantes que requerían ventilación mecánica al menos 7 días después del nacimiento, se seleccionaron los lactantes con enfermedad pulmonar en desarrollo que presentaban un riesgo muy elevado de DBP.58 Los análisis post hoc indicaron que el iNO tenía el mayor beneficio en los lactantes cuando se iniciaba el tratamiento entre 7 y 14 días después del nacimiento, sin que hubiera ningún beneficio apreciable para los lactantes que se iniciaban más tarde del día 14 postnatal. Además, el efecto del ONi parecía diferir según la raza (p=0,05 para la interacción).
El ensayo EUNO fue un gran ECA multicéntrico realizado en 36 UCIN de 9 países de la Unión Europea, diseñado para comprobar si el ONi profiláctico en dosis bajas administrado durante un mínimo de 7 días y hasta 21 días mejoraba la supervivencia sin DBP en los lactantes que requerían surfactante o CPAP con una FiO2 de al menos el 30%.53 La población objetivo de este ensayo difiere de la de ensayos anteriores, ya que se excluyeron específicamente los lactantes con enfermedad pulmonar grave con FiO2 al inicio superior a 0,50. Este diseño se eligió basándose en el análisis post hoc del ensayo de Schreiber, en el que se observó una reducción de la muerte o la DBP en la cohorte con OI<6,94. El ensayo incluyó a 800 recién nacidos y no encontró diferencias significativas en la supervivencia sin DBP entre los tratados con iNO y los controles (65% frente a 66%, p=0,73). Los autores concluyeron que una dosis baja de ONi iniciada a las 24 horas del nacimiento y continuada durante una mediana de 3 semanas no mejora la supervivencia sin DBP.
Se diseñó y llevó a cabo un ensayo multicéntrico patrocinado por la industria, el ensayo NEWNO, con el objetivo de replicar o mejorar los resultados del ensayo Ballard.46 El inicio del estudio se modificó de 5 a 14 días en lugar de 7-21 días, dado el análisis post-hoc del ensayo Ballard. Al igual que en el ensayo de Ballard, la dosis inicial de iNO fue de 20 ppm durante 72 a 96 horas y el iNO se redujo a una dosis de 5 ppm durante un total de 24 días. El ensayo incluyó a 451 recién nacidos prematuros y concluyó que el NOi no mejoró la supervivencia sin DBP en comparación con el placebo (35% frente a 32%, p=0,43). No hubo diferencias significativas en ninguna de las medidas de resultado secundarias ni en los acontecimientos adversos. Las razones de la inconsistencia de los resultados entre los ensayos Ballard y NEWNO no están claras. Los resultados del ensayo aún no se han publicado ni se han incluido en el metanálisis.
Se han publicado varios metanálisis de ensayos de iNO, todos ellos con conclusiones similares. La revisión Cochrane más reciente, realizada por Finer y Barrington en 2010, se basó en la revisión de 14 ECA y los agrupó en 3 categorías en función de los criterios de entrada utilizados, tal como se ha descrito anteriormente.54 No se observó ningún beneficio clínico importante en ninguno de los subgrupos (Figura 5). El uso de rescate para los recién nacidos prematuros en estado crítico no fue eficaz y se asoció con un aumento no significativo del 20% en la HIC grave. El uso rutinario temprano no mejoró la lesión cerebral ni la supervivencia sin DBP. El uso posterior de la INO no demostró un beneficio significativo en este análisis basado en los datos resumidos, pero la revisión sugirió que se necesitaban más estudios. El ensayo Ballard incluyó una alta proporción de partos múltiples y aleatorizó los múltiples como grupos. La técnica estadística, outputation múltiple, utilizada para tratar la posible correlación de resultados entre hermanos de partos múltiples, no pudo reproducirse con los datos disponibles y, por lo tanto, el meta-análisis difiere de la publicación original.
Metaanálisis del efecto del óxido nítrico inhalado sobre la muerte o la DBP a las 36 semanas de edad posmenstrual (Adaptado de Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54
Para determinar aún más si había algún subgrupo que se beneficiara del tratamiento con iNO se realizó un metaanálisis de datos de pacientes individuales (IPD).59 Este análisis implicó la recopilación central de datos de cada paciente inscrito en un ensayo. La ventaja es que se consigue una uniformidad en la definición de las características y los resultados de los pacientes. El objetivo específico era determinar si los efectos del ONi diferían según el paciente o los factores relacionados con la intervención, como la edad gestacional, el peso al nacer, la raza, el uso de esteroides prenatales, la edad en el momento de la aleatorización, la gravedad de la enfermedad, el modo de ventilación, la dosis de ONi y la duración. El IPD analizó los datos de 3298 lactantes inscritos en 12 de los 14 ensayos realizados. La conclusión fue que no hubo un efecto estadísticamente significativo del ONi sobre la muerte o la DBP o los eventos neurológicos graves en la neuroimagen. Además, no hubo diferencias en el efecto del NOi según las características del nivel de los pacientes; sin embargo, en los ensayos que utilizaron una dosis inicial de NOi ≥5 ppm hubo evidencia de beneficio (interacción p=0,02). Este último hallazgo se basó en el beneficio observado en el ensayo Ballard, que también presentaba otras diferencias en el diseño del ensayo. Los resultados del meta-análisis del IPD de los datos de los ensayos internacionales no apoyaron una recomendación para el uso rutinario de iNO para los recién nacidos prematuros con insuficiencia respiratoria.
El uso de iNO en los recién nacidos con RPM, oligohidramnios e hipoplasia pulmonar Los neonatos con antecedentes de rotura prematura de membranas (RPM) y posterior oligohidramnios tienen un riesgo significativo de hipoplasia pulmonar letal. En un estudio más antiguo, los neonatos con RPMP antes de las 25 semanas de gestación con oligohidramnios grave durante más de 14 días tenían una tasa de mortalidad prevista superior al 90%.60 La hipoplasia pulmonar suele ir acompañada de una hipertensión pulmonar significativa y varios informes de casos han sugerido una mejora de la oxigenación con iNO.61,62 Se identificaron los lactantes con RPMP, oligohidramnios y sospecha de hipoplasia pulmonar inscritos en el estudio NICHD Preemie iNO y se analizó el efecto del iNO en este subconjunto de lactantes.63 Doce de los 449 lactantes tenían sospecha de hipoplasia pulmonar asociada a RPMP y oligohidramnios. Seis fueron expuestos al iNO y 6 fueron de control. El grupo tratado con iNO tuvo un aumento medio de la PaO2 de 39 ± 50 mm Hg frente a un descenso medio de 11± 15 mm Hg en el grupo de control. La mortalidad fue del 33% frente al 67%, la DBP del 40% frente al 100%, y la HIC grave o la LPV del 20% frente al 50% en los grupos de NOi y control, respectivamente. Ninguno de estos cambios alcanzó significación estadística debido al pequeño tamaño de la muestra. Sin embargo, la revisión del número limitado de casos de este gran ensayo multicéntrico sugiere que el uso del NOi en esta población específica de pacientes puede disminuir la tasa de DBP y muerte sin aumentar la HIC y la LPV graves. La hipertensión pulmonar observada en los recién nacidos prematuros con RPM, oligohidramnios e hipoplasia pulmonar tiene una fisiopatología similar a la observada en los recién nacidos a término. Al menos otros dos estudios de casos recientes en esta población de pacientes informan de una mejora de la supervivencia con el tratamiento con ONi.64,65 Lamentablemente, no se considera factible realizar un ensayo controlado aleatorio debido a la baja frecuencia de esta afección y al número de centros necesarios para realizarlo. La segunda razón, y tal vez la más importante, es la falta de equilibrio.66
Resultados médicos, respiratorios y de desarrollo neurológico a largo plazo Existe un conjunto importante de publicaciones que describen los resultados médicos y de desarrollo neurológico a largo plazo de los recién nacidos incluidos en los 8 ECAs descritos anteriormente.67-75 Sólo el ensayo franco-belga y el reciente ensayo NEWNO no tienen publicaciones que informen de los resultados tras el alta hospitalaria. El único ensayo que informó de una mejora de los resultados del neurodesarrollo en el grupo tratado con ONi fue el ensayo de un solo centro.67 Mestan et al. encontraron un resultado anormal del neurodesarrollo en el 24% de los bebés tratados con ONi a los dos años de edad corregida, en comparación con el 46% de los bebés de control (p=0,01). Este efecto persistió después de ajustar el peso al nacer, el sexo, la enfermedad pulmonar crónica y la HIC o la LPV graves. A los 5,7 años de edad, los lactantes tratados con NOI seguían teniendo mejores resultados, con menos morbilidades crónicas o dependencia de la tecnología (p=0,05) y menos discapacidad funcional (p=0,05).68 Sólo un estudio informó de la mejora de los resultados respiratorios en los supervivientes tratados con NOI. En el ensayo NO-CLD, los niños tratados con NOi recibieron una cantidad significativamente menor de broncodilatadores, esteroides inhalados, esteroides sistémicos, diuréticos y oxígeno suplementario después del alta.74 Sin embargo, la cohorte tratada con NOi no tuvo una reducción de las hospitalizaciones, y la tasa de deterioro del neurodesarrollo a los 2 años de edad no fue menor en comparación con el grupo de placebo.73 El resto de las publicaciones que describen los resultados médicos, respiratorios y del neurodesarrollo en los supervivientes tratados con iNO no atribuyen ningún impacto adverso o beneficioso.
Conferencia de Desarrollo de Consenso del NIH y Comité sobre el Feto y el Recién Nacido Con el objetivo de proporcionar a los profesionales sanitarios, las familias y el público una evaluación de los datos acumulados sobre los beneficios y los riesgos del NOi en los bebés prematuros, el NICHD Eunice Kennedy Shriver, el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) y la Oficina de Aplicaciones Médicas de la Investigación (OMAR) de los Institutos Nacionales de la Salud convocaron una conferencia de desarrollo de consenso que se celebró durante dos días en 2010. El panel independiente elaboró un informe tras las presentaciones de los investigadores, el examen de una nueva revisión sistemática de la literatura y las preguntas y declaraciones de los asistentes a la conferencia.76 El panel declaró que, aunque existe una plausibilidad biológica y los resultados en los bebés a término fueron positivos, la evidencia combinada de los 14 ensayos controlados aleatorios en bebés prematuros ≤34 semanas de gestación mostró efectos equívocos sobre los resultados pulmonares, la supervivencia y los resultados del neurodesarrollo. Llegaron a la conclusión de que las pruebas disponibles no apoyaban los regímenes de rutina precoz, de rescate precoz o de rescate posterior; sin embargo, reconocieron que había «situaciones clínicas raras, como la hipertensión o la hipoplasia pulmonar, que no se han estudiado adecuadamente y en las que el NOi puede tener beneficios». Recomendaron que la investigación futura debería intentar comprender la brecha existente entre la investigación básica y los ensayos clínicos. Además, advirtieron que los análisis de subgrupos y post hoc que muestran beneficios potenciales en subgrupos sirven para generar hipótesis para futuras investigaciones, pero son propensos a resultados falsos positivos.
Las declaraciones del Comité de Fetos y Recién Nacidos de la Sociedad Canadiense de Pediatría y del Comité de Fetos y Recién Nacidos de la Academia Americana de Pediatría se publicaron en 2012 y 2014, respectivamente.62,77 La declaración canadiense reflejó el informe de consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en el que se afirmaba que el NOi no parecía ser eficaz como tratamiento de rescate o de rutina; sin embargo, puede ser beneficioso para un pequeño número de neonatos críticamente enfermos, como los que presentan insuficiencia respiratoria asociada a oligohidramnios62. Sorprendentemente, la declaración de la AAP fue más allá y no reconoció ninguna indicación para el uso del ONi en los recién nacidos prematuros.77
Uso del ONi en la era reciente A pesar de las recomendaciones poco alentadoras de la declaración de consenso y del Comité sobre el Feto y el Recién Nacido, el uso del ONi en los recién nacidos prematuros se ha hecho más frecuente en muchos ámbitos de la práctica. Un análisis del uso de NOi fuera de lo indicado en lactantes prematuros de 23 a 29 semanas de gestación utilizando el Almacén de Datos Clínicos del Grupo Médico Pediatrix para el período 2009-2013 mostró un aumento relativo del 23%, del 5,03% al 6,19% (p=.003).78 Las tasas de utilización de NOi fueron inversamente proporcionales a la edad gestacional; el NOi se utilizó en el 13,9% de los lactantes de 23-24 semanas en comparación con el 0,6% de los lactantes nacidos a las 33 semanas. No se recogió el motivo del uso. Los autores estimaron que este uso en los hospitales de Pediatrix costó a los pagadores 19,6 millones de dólares en 2013. Para responder a una pregunta relacionada con el uso de iNO para la prevención de la DBP después de la Conferencia de Desarrollo de Consenso, Truog et al. investigaron el uso de iNO cuando se inició a ≥7 días de edad dentro de 13 centros de NRN comparando el uso de 2011 con el de 2008-2010. El uso general disminuyó del 4,6% al 1,6% (p<0,001).79 Doce de los 13 centros demostraron una reducción significativa, a menudo eliminando el uso de iNO en esta población, y también hubo una reducción general de la variabilidad entre centros. Este hallazgo contrasta con la mayoría de los otros informes en los que el uso está en aumento. Mediante un análisis de propensión, el uso de iNO a los ≥7 días de edad en lactantes de <29 semanas no se asoció con una mejora de la muerte o de la DBP grave, en consonancia con los hallazgos de los metaanálisis. Otro análisis del uso de iNO se realizó utilizando la California Perinatal Quality Care Collaborative.80 Los autores examinaron el uso de iNO en bebés prematuros de 22 a <34 semanas de gestación durante el período 2005-2013. En general, el 2,6% estuvo expuesto a iNO; sin embargo, la exposición fue mayor en la cohorte de menor edad gestacional y en los centros regionales en comparación con las UCIN comunitarias. En la cohorte de 22 a 24+6/7 semanas de gestación atendida en centros regionales, la mediana de la tasa de exposición fue del 10,63% con un rango intercuartil hospitalario del 3,8% al 22,6%. No está claro el motivo de la prevalencia del uso de iNO fuera de ficha técnica a pesar de cualquier evidencia clara de mejora de la supervivencia. Varios autores han especulado que el aumento de la saturación de oxígeno tras la exposición al ONi lleva a los neonatólogos a atribuir su supervivencia a esta respuesta fisiológica.66,78 Finer y Evans sugieren que las directrices basadas en la evidencia para el uso del ONi en los recién nacidos prematuros deben ser desarrolladas por unidades.66 Las directrices deben dejar espacio para el juicio individual; sin embargo, también deben reconocer los datos acumulados que han mostrado el mayor riesgo y la menor eficacia en los recién nacidos prematuros <1000 gramos. Un comentario reciente de Kinsella et al. se centra en el tratamiento de la hipertensión pulmonar grave en los recién nacidos prematuros.81 Destacan que el papel del ONi en el tratamiento agudo de la insuficiencia cardíaca grave con hipertensión pulmonar asociada no se ha abordado en su totalidad y también reconocen que un ECA no es factible por las razones expuestas anteriormente. Proponen un registro prospectivo de los recién nacidos con hipertensión pulmonar grave tratados con ONi, otros vasodilatadores y los no tratados para definir mejor el papel del ONi en esta subpoblación.