Discusión

El cáncer de ovario sigue siendo un problema sustancial de la ginecología oncológica actual asociado a un diagnóstico tardío, una baja eficacia del tratamiento y una alta mortalidad. Regularmente se introducen nuevos métodos de diagnóstico del carcinoma de ovario, pero estas acciones no mejoran significativamente el resultado del tratamiento. Es de gran importancia buscar nuevos factores que nos permitan pronosticar los resultados del tratamiento y nos ayuden a seleccionar un grupo de pacientes femeninas con mal pronóstico que requieran una terapia más agresiva.

En nuestro estudio, hemos evaluado los niveles séricos de las hormonas pertenecientes a la familia del TGF-β, a saber, la inhibina A y la inhibina B. Encontramos que las concentraciones de inhibina A y B no diferían significativamente en función del nivel de desarrollo clínico (estadio FIGO) y del tipo de examen histopatológico. Los niveles de inhibina A no se correlacionaron con la tasa de supervivencia a 5 años. Por lo que sabemos, somos los primeros en haber evaluado los niveles de inhibina A con respecto a la tasa de supervivencia a 5 años en mujeres con carcinoma epitelial de ovario. Existen algunos informes en la literatura sobre el nivel de inhibina A en pacientes afectadas por carcinoma epitelial de ovario. En su estudio, Roberts et al. demostraron concentraciones elevadas de la subunidad alfa de la inhibina en el plasma sanguíneo de las pacientes con carcinoma de ovario. Los autores no encontraron ninguna relación entre la inhibina A y las características clinicopatológicas del tumor, lo que coincide con nuestros propios estudios.

Sin embargo, hemos demostrado una correlación positiva entre el aumento de los niveles de inhibina A y el nivel de diferenciación histológica. En el subgrupo de pacientes, en el que el tumor se caracterizaba por un grado bajo (G1), se observaron los niveles más altos de inhibina A (8,23 pg/mL para G1 frente a 0,96 pg/mL para G3, p = 0,001).

Knight y Glister demostraron que el equilibrio entre las inhibinas y las activinas, producidas por las células granulares, es esencial en la regulación de numerosos factores relacionados con el desarrollo folicular, incluida la proliferación celular . Tal vez, si se produce un desequilibrio en dicho sistema, afectaría a una mayor proliferación de las células del carcinoma de ovario.

En base a los resultados de nuestro estudio, hemos encontrado diferencias en los niveles de inhibina A entre las mujeres afectadas por el carcinoma de ovario, mientras que no hubo diferencias de los niveles de inhibina B entre ellas. Tal vez, este fenómeno esté -en cierta medida- relacionado con el trastorno de la proliferación de las células tumorales en las pacientes con carcinoma de ovario. Consideramos que debe ser confirmado por otros estudios que incluyan también la evaluación de los niveles de activina.

Nuestros estudios son pioneros en el papel de la inhibina A en el carcinoma epitelial de ovario. Por primera vez, tuvimos la mala suerte de confirmar la utilidad de la evaluación rutinaria de los niveles de inhibina A en la predicción de las características clinicopatológicas en pacientes afectadas por el cáncer de ovario epitelial.

También hemos estudiado los niveles de inhibina B, otra hormona perteneciente a la familia del TGF-β. Los niveles de inhibina B no revelaron diferencias estadísticamente significativas en función del grado de desarrollo clínico, el nivel de malignidad histológica y el tipo histológico de cáncer. Sin embargo, utilizando las ROC (Curvas Operativas del Receptor), hemos encontrado una correlación entre un nivel de inhibina B en plasma sanguíneo preoperatorio y un tiempo de supervivencia de 5 años. Al realizar un análisis del tiempo de supervivencia con la ayuda de las curvas de Kaplan-Meier, hemos observado un tiempo significativamente menor hasta la muerte en el grupo de pacientes con niveles de inhibina B superiores a 20 pg/mL.

Por lo que sabemos, somos los primeros en haber analizado una asociación entre los niveles de inhibina B y el tiempo de supervivencia de los pacientes. En la literatura disponible, no hemos encontrado informes sobre el efecto de la inhibina B en el tiempo de supervivencia de las pacientes con carcinoma de ovario. Creemos que el aumento del nivel de inhibina B puede deberse presumiblemente al bloqueo de la vía de la señal de transducción de la activina. Algunos autores sugieren que la vía de señalización de la activina ejerce un efecto inhibidor del crecimiento tumoral, bastante similar a la acción del TGF-β en las células epiteliales normales. El debilitamiento de la actividad de la activina puede conducir a la pérdida de la capacidad inhibidora de la enzima inducida en el crecimiento, y a la sobreproducción de inhibina B. La reducción de la expresión de β-glicanos puede ser un posible mecanismo intermedio implicado en este proceso, aunque las interacciones que se producen entre los respectivos agentes de la familia TGF-β son inusualmente complejas. Tanto la inhibina A como la inhibina B se unen al β-glicano únicamente en el sitio de unión situado en la región proximal de la membrana celular , . Se ha revelado que los sitios de unión son comunes para las inhibinas y otros componentes de la familia TGF-β, sin embargo, difieren entre sí con respecto a los residuos de aminoácidos específicos característicos de los respectivos factores . Parece probable que la inhibina A y la inhibina B presenten una afinidad diferente por el β-glicano . La inhibina A se une con mayor afinidad al β-glicano y al receptor de tipo II en contraste con la inhibina B . No obstante, la inhibina B se caracteriza por una mayor capacidad para antagonizar la liberación de FSH de la hipófisis, lo que es indicativo de una posible unión de la inhibina B al receptor de activina de tipo II a través de otra vía .

Postulamos que la detención del crecimiento mediada por la activina, acompañada de la consiguiente elevación de las concentraciones de inhibina, puede constituir posiblemente una etapa importante en la carcinogénesis del carcinoma de ovario.

La inhibina A, perteneciente a la familia del TGF, tiene un impacto en la vía de señalización del NF-κB (Factor Nuclear kappa-cadena ligera-reforzador de células B activadas). El NF-κB es un complejo proteico que actúa como factor de transcripción. La activación de la vía de señales NF-κB se produce en los tumores de carcinoma de ovario de origen epitelial . El inicio de este proceso puede deberse no sólo a una mutación, sino también a la presencia de inductores de procesos inflamatorios en el microambiente tumoral. Como resultado de la activación de la vía NF-κB, se activan los genes diana responsables de una mayor proliferación, infiltración, metástasis y angiogénesis. Los procesos mencionados determinan un fenotipo agresivo del tumor , .

Los componentes de la superfamilia TGF-β ejercen frecuentemente una acción sinérgica con la FSH, por lo que es crucial considerar el hecho de que varias vías de transducción de señales pueden activarse simultáneamente. Se ha descubierto que la activina, a través de los receptores Smad2/3, activa la vía PI3 Akt, existente en los carcinomas epiteliales de ovario, y afecta a la sobreexpresión de genes antiapoptóticos , . Se han demostrado complicadas interacciones entre la inhibina, la activina, los estrógenos y la vía de señalización NF-κB . Se sabe que los factores de la familia TGF-β y los estrógenos desempeñan un papel fundamental en las funciones ováricas, pero el papel de NF-κB sigue siendo oscuro. Por otra parte, es probable que la inhibina, la activina, los estrógenos y el NF-κB desempeñen algún papel en la patogénesis del carcinoma de ovario. Los mecanismos subyacentes a este proceso abarcan la alteración de la proliferación y la apoptosis. Cada una de las vías de transducción de señales descritas anteriormente contiene factores mutuos. Por lo tanto, es posible que se produzcan interacciones cruzadas entre ellas.

El cáncer de ovario epitelial sigue siendo una de las enfermedades más agresivas, sobre todo en mujeres de alto nivel socioeconómico que viven en países industrializados. En los últimos años, junto con un desarrollo intensivo de la biología molecular, se han publicado numerosos estudios sobre el mecanismo de la carcinogénesis ovárica , . A pesar de ello, la enfermedad se diagnostica a menudo después de que las células tumorales se hayan diseminado en la cavidad peritoneal, en las últimas fases del desarrollo clínico, y el porcentaje de pacientes tratadas con éxito se ha mantenido casi inalterado durante varias décadas. El cáncer de ovario epitelial es una enfermedad agresiva para la que existen pocos biomarcadores y terapias eficaces.

La importancia de la inhibina A y la inhibina B en el cáncer de ovario epitelial es relevante. La alteración de la vía inhibina/activina puede contribuir al desarrollo del cáncer de ovario epitelial debido a la alteración de la diafonía entre las células de la granulosa y las epiteliales. En sus recientes estudios, Tournier at al. identificaron una única mutación de novo (c.1157A>G/p.Asn386Ser) dentro del gen INHBA que codifica la subunidad βA de las inhibinas/activinas, que desempeñan un papel clave en el desarrollo del ovario. Además, en una cohorte de 62 casos, detectaron una mutación adicional de la línea germinal del gen INHBA (c.839G>A/p.Gly280Glu) que no se había comunicado. Los autores aportan argumentos que indican que las mutaciones en la línea germinal de la inhibina contribuyen al determinismo genético de los tumores ováricos epiteliales al alterar la producción de inhibina/activina. Los resultados obtenidos por los autores sugieren fuertemente que las mutaciones de inhibina contribuyen al determinismo genético de los tumores ováricos epiteliales . El impacto de la mutación INHBA en la producción de inhibina/activina y el papel de la vía de la inhibina en los ovarios y en la carcinogénesis ovárica es de gran interés.En conclusión, basándonos en nuestros estudios, hemos observado una menor tasa de supervivencia a los 5 años en el grupo de pacientes con niveles de inhibina B por encima del límite superior normal. Tal vez, la evaluación de la inhibina B en la práctica clínica podría ayudar a encontrar un grupo de pacientes con cáncer de ovario epitelial, en el que el pronóstico es lo suficientemente malo como para utilizar métodos de tratamiento más agresivos. Esta presunción requiere más estudios, incluidos los relativos a las posibilidades de bloquear las vías de activación de la inhibina B en la terapia del carcinoma de ovario. También hay que prestar atención al hecho de que en el grupo de pacientes estudiado sólo el nivel de desarrollo clínico, según la FIGO, fue un predictor independiente de las tasas de supervivencia a los 5 años según un análisis multivariable, lo que pone de relieve un papel esencial de la estadificación quirúrgica correctamente realizada.

Esperamos que los estudios realizados por nosotros conduzcan al desarrollo de otros ensayos de diagnóstico que permitan una predicción más precisa de los resultados del tratamiento del cáncer.