Amy Dunn, MD: Si hay un grupo que corre el riesgo de sufrir una complicación infecciosa, es la población de pacientes con hemofilia. En los años 80 y 90, la población con hemofilia se vio muy afectada por la transmisión de agentes infecciosos como el VIH y la hepatitis a través del plasma. Es fácil entender por qué la gente empezó a desconfiar de los concentrados de plasma. ¿Cómo podíamos estar seguros de que los científicos estaban haciendo un concentrado seguro frente a los agentes infecciosos cuando éstos ni siquiera se habían descrito?

De los numerosos argumentos a favor de los productos de factor recombinante para la hemofilia, el beneficio de seguridad percibido es el primero que aparece en la mente de la mayoría. La fabricación de un solo vial de concentrado de plasma para un enfermo de hemofilia requiere miles de donantes de sangre. Si un paciente toma concentrados de plasma de forma rutinaria, se expone a miles de donantes de sangre durante meses, años y, potencialmente, toda su vida. Los productos recombinantes evitan la exposición a agentes infecciosos.

Guy Young, MD: La epidemia de VIH fue un desastre horrible para la comunidad de hemofilia, pero la mejora de la inactivación viral y los métodos de cribado han hecho que la transmisión del VIH o la hepatitis a través de la transfusión de plasma sea improbable.

Dr. Dunn: Correcto, pero creo que los nuevos agentes infecciosos que aún no conocemos es lo que preocupa a la gente. De nuevo, no podemos asegurar que los productos de plasma sean seguros frente a todos los agentes infecciosos. Cuando tratas con una comunidad con una historia como la de la población hemofílica -que perdió una generación entera de pacientes- es un grupo sensibilizado.

Como pediatra, a menudo trato con los hijos de hombres que murieron por estas complicaciones infecciosas. La idea de tratar a un niño con un concentrado de plasma es una carga demasiado grande para los padres. Además, a día de hoy, no sabemos si las precauciones de seguridad utilizadas para recoger y tratar el plasma eliminan agentes como los priones.

Dr. Young: Cuando trato a pacientes recién diagnosticados de hemofilia que pueden estar preocupados por el riesgo infeccioso, les digo: «Hoy en día, los productos de plasma son perfectamente seguros. Hace más de 30 años que no se produce una transmisión del VIH y más de 20 años que no se produce una transmisión de hepatitis a través de productos de FVIII derivados del plasma».1 Hoy en día, creo que la mayoría de las personas que van a tener hijos que podrían heredar la hemofilia no tienen antecedentes familiares o no conocen a ningún miembro de la familia que se haya visto afectado por la transmisión viral a través del plasma.

La otra cuestión que planteo cuando explico los productos derivados del plasma a los nuevos pacientes es que los productos derivados del plasma podrían reducir su riesgo de desarrollar inhibidores, una complicación extremadamente grave de la hemofilia.

La población de pacientes a la que recomendaría los productos derivados del plasma es la que llamamos PUP, o «pacientes no tratados previamente». Esa recomendación se basa en los datos del ensayo Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers, o SIPPET, que se presentó como resumen plenario en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología de 2015 y se publicó posteriormente en The New England Journal of Medicine.2,3 En SIPPET, investigamos si el desarrollo de inhibidores estaba relacionado con el tipo de concentrado utilizado para la terapia de sustitución de factores. De las 251 PUP con hemofilia A inscritas, 125 fueron asignadas a recibir factor von Willebrand (vWF) derivado del plasma, y 126 fueron asignadas a recibir FVIII recombinante sin vWF.

Encontramos que las PUP tratadas con productos derivados del plasma tenían una tasa de desarrollo de inhibidores aproximadamente un 50 por ciento menor, en comparación con las tratadas con factores recombinantes.3 Sobre la base de estos datos, creo que la población objetivo para los productos derivados del plasma serían los PUP pediátricos, porque queremos hacer todo lo posible para limitar o prevenir el número de inhibidores que se producen en los pacientes con hemofilia.

Dr. Dunn: Sin embargo, el tratamiento de los pacientes con productos derivados del plasma requiere volúmenes mucho mayores de productos para la infusión, en comparación con los productos recombinantes, que sólo requieren un par de mililitros de concentrado. Por lo tanto, si estoy tratando a pacientes pediátricos, que tienen vasos sanguíneos diminutos, con productos plasmáticos, podría necesitar utilizar dispositivos de acceso venoso central para suministrar los mayores volúmenes de plasma necesarios. Sin embargo, la implantación de un dispositivo de acceso venoso central implica una intervención quirúrgica importante, que introduce riesgos relacionados con la anestesia, la infección y el propio dispositivo. Si puedo evitar los procedimientos quirúrgicos en pacientes con hemofilia, ciertamente quiero hacerlo. Puedo infundir productos recombinantes de menor volumen más fácilmente a través de las venas periféricas en pacientes pediátricos.

Dr. Young: El otro caso en el que preferiría productos derivados del plasma es en pacientes que ya han desarrollado inhibidores. También utilizamos concentrados de plasma cuando realizamos una terapia de inducción de tolerancia inmunológica, en la que administramos dosis repetidas de FVIII para intentar erradicar los inhibidores.

Dr. Dunn: Tenemos que preocuparnos por las altas concentraciones de FvW presentes en algunos productos plasmáticos. Como la proteína von Willebrand se acumula con el tiempo en los pacientes que reciben estos productos, puede hacer que los pacientes con trastornos hemorrágicos corran un mayor riesgo de trombosis, sobre todo si estos agentes se utilizan en dosis altas o antes de procedimientos quirúrgicos.

Además, el riesgo de trombosis es especialmente alto en los pacientes pediátricos porque los niños tienen volúmenes de sangre más bajos que los adultos. En el otro extremo del espectro, los pacientes mayores con hemofilia que podrían tener una enfermedad cardiovascular ya tienen un riesgo elevado de trombosis; ese riesgo será aún mayor si los pacientes están siendo tratados con concentrados de FVIII en plasma que tienen mayores niveles de FvW.

Aún así, el gran problema del estudio SIPPET es que los concentrados derivados del plasma no eliminaron los inhibidores en los pacientes que recibieron concentrados de plasma. Esos pacientes aún desarrollaron inhibidores, por lo que claramente hay algo sobre el desarrollo de inhibidores que no entendemos.

Dr. Young: El SIPPET fue un ensayo aleatorio y controlado, y proporcionó una evidencia bastante buena de que el FVIII derivado del plasma reduce el riesgo de inhibidores. Sin pruebas sólidas de lo contrario, los hematólogos pueden argumentar que el uso de FVIII derivado del plasma con FvW puede ser más eficaz para eliminar los inhibidores que los productos recombinantes.

También hay series de casos publicados que sugieren que las tasas de éxito de la terapia de tolerancia inmune son más altas que las del FVIII recombinante, pero de nuevo, esto no se ha estudiado en una comparación directa. La realización de este tipo de ensayos es difícil porque los inhibidores son poco frecuentes: en los Estados Unidos, sólo 400 PUP desarrollan inhibidores cada año, y sólo el 30% de toda la población de pacientes con hemofilia desarrolla inhibidores. Evaluar las terapias tanto en los PUP como en los pacientes con inhibidores es un reto increíble.

Dr. Dunn: Lo que realmente necesitamos averiguar es por qué se desarrollan los inhibidores en primer lugar. Entonces, podríamos decidir si hay algo en los concentrados de factor derivados del plasma que tenga un efecto protector contra el desarrollo de inhibidores. La falta de conocimiento sobre esta complicación es una de mis mayores preocupaciones. Si no entendemos el mecanismo de formación de inhibidores o quién está en riesgo, ¿cómo podemos elegir la mejor opción de tratamiento para un determinado paciente?

La hemofilia no es una condición única: Es una de las condiciones genéticas más variadas. La discordancia de inhibidores entre gemelos monocigóticos está bien documentada e indica que una mutación genética en sí misma no predice el riesgo de inhibidores. Hay algo más que la composición genética del paciente. Aprender más sobre el desarrollo de los inhibidores nos ayudará a entender quién tiene riesgo de padecerlos y quién no.

Por supuesto, otra pregunta que aún no podemos responder es cómo afectarán a estas cuestiones los nuevos agentes para la hemofilia. Con la reciente aprobación del emicizumab por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU., el mundo de la atención a la hemofilia está a punto de cambiar drásticamente. Puede hacer que todo el debate sobre el plasma versus el recombinante sea discutible; es posible que podamos empezar a administrar emicizumab a los pacientes cuando sean jóvenes y no tengan complicaciones hemorrágicas. En el futuro, la gran mayoría de los pacientes con hemofilia podrían no estar nunca expuestos a concentrados de FVIII.

Dr. Young: Estoy de acuerdo y predeciría que, en los próximos años, vamos a ver cómo la terapia de reemplazo de factor desaparece lentamente a medida que hacemos la transición a las terapias subcutáneas. Estos tratamientos son mucho más fáciles de administrar que los productos de sustitución del factor, independientemente del tipo de concentrado. Si podemos administrar una terapia subcutánea que requiera dosis menos frecuentes, los pacientes querrán esa opción – y las familias querrán eso para sus hijos.

Estamos viendo el principio del fin, por así decirlo. La terapia de sustitución del factor no va a desaparecer el año que viene, pero creo que en los próximos cinco a diez años, las terapias subcutáneas y las terapias génicas podrían sustituirla.

1. Franchini M. Concentrados de factor VIII derivados del plasma versus recombinantes para el tratamiento de la hemofilia A: el recombinante es mejor. Blood Transfus. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Source of factor VIII replacement (PLASMATIC OR RECOMBINANT) and incidence of inhibitory alloantibodies in previously untreated patients with severe hemophilia A: the multicenter randomized Sippet study. Abstract #5. Presentado en la Reunión Anual de la ASH 2015; 6 de diciembre de 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.