2.8 Variación del fenotipo de FEO, PDB2, ESH, PEBD, y JPD2

Por qué FEO(Am)16 es más leve que FEO(Ger)17,18 y FEO(NI),20-25 a pesar de una duplicación idéntica en TNFRSF11A3 que codifica RANK, sigue sin estar claro. Quizá una mayor exposición al sol, los niveles de vitamina D o la ingesta de calcio en la dieta disminuyan la gravedad de la FEO(Am). También podría haber diferentes cuidados dentales o intervenciones farmacológicas. En la FEO(Am) no se observó una influencia significativa del género, ni un condicionamiento de la dominancia izquierda-derecha en la aparición de la osteólisis.16 Sin embargo, el traumatismo, ilustrado por la ortodoncia que activa los OC para eliminar el hueso de modo que los dientes puedan moverse, quizá incite la enfermedad osteolítica/expansiva (véase más adelante).

En la PDB, el microambiente de la médula es especialmente osteoclastógeno.46 Se ha investigado la infección por paramixovirus como factor patogénico (capítulo 25).9,46 De hecho, los CO en la FEO(NI) contienen inclusiones nucleares consideradas similares a las de la PDB. Sin embargo, sólo se identificaron inclusiones nucleares similares a las de PDB en 1 de los 12 CO de la lesión lítica estudiada en un paciente con FEO(Am).16 Otros dos pacientes con FEO(Am) estudiados por microscopía electrónica no tenían inclusiones en los CO. Quizá la diferencia de gravedad entre la FEO(Am)16 y la FEO(NI) o la FEO(Ger) tenga que ver con infecciones víricas anteriores. No se han buscado inclusiones nucleares en PDB2, ESH, PEBD o JPD2. No obstante, la FEO ilustra cómo las lesiones esqueléticas focales pueden ser un hallazgo importante en una enfermedad ósea metabólica mendeliana.

No se entiende la mala reparación sin osteoesclerosis o hiperostosis durante la expansión osteolítica de un hueso largo completo en la FEO en comparación con la PDB. Aunque todos los huesos no están igualmente impactados en la FEO, el extenso tejido óseo sugiere que de alguna manera la mutación RANK compromete a los OBs así como a los OCs. Una vez que la osteólisis ha seguido su curso en la FEO, el hueso expandido se llena de grasa, tal vez porque las células madre mesenquimales precursoras se diferencian a adipocitos y no a OBs.16 Comprensiblemente, las lesiones avanzadas no responden a la terapia antirresortiva.16

El historial médico de una paciente con FEO(Am) sugirió que el embarazo (un momento en el que se acelera el recambio esquelético) puede exacerbar la enfermedad osteolítica.16 Además, la madre con ESH experimentó hipercalcemia durante la lactancia.41 Por extensión, los efectos de las píldoras anticonceptivas o de la terapia hormonal en el esqueleto de la FEO merecen ser investigados.

Tal vez el traumatismo explique en parte la naturaleza focal de las lesiones osteolíticas observadas en los huesos largos principales y la destrucción de los dientes de la FEO, y también las falanges expandidas en la PDB2 y la ESH. De hecho, se ha postulado que los traumatismos inician las lesiones osteolíticas en la PDB clásica.47,48 Varios individuos con FEO(Am) ofrecieron historias consistentes con esta posibilidad.16 Puede ser que las fracturas macroscópicas o microscópicas en la FEO inicien la reparación del esqueleto que se trastorna debido al número y la acción excesivos de los OC. La osteólisis podría entonces progresar sin control hasta que todo el hueso se viera afectado, como en la PDB.9,47,48 De hecho, las pruebas que favorecen el traumatismo en la patogénesis de la lisis de los tejidos duros en la FEO incluyen la notable pérdida de dientes que se produjo en un joven con FEO(Am) que comenzó la ortodoncia a los 11 años de edad.16 Sólo él, entre su parentela, sufrió una sorprendente pérdida de dientes. La ortodoncia mueve los dientes activando los OC dentro del hueso alveolar. En cambio, la IER y la destrucción de dientes eran comunes hace años en FEO(NI), y por lo tanto es poco probable que se explique por un traumatismo ortodóntico. Además, varios individuos se sometieron a biopsias de la cresta ilíaca para la FEO(Am) y no desarrollaron lesiones osteolíticas.16 No obstante, evitar los traumatismos y la ortodoncia (a menos que quizás haya un control farmacológico del trastorno) parece prudente para la FEO, la PDB2, la ESH, la PEBD y la JPD2.

La FEO varía considerablemente en la «penetrancia» (expresión) de paciente a paciente y de familia a familia con la mutación 84dup18. Entre los primeros linajes de los que se informó, el FEO(Ger)17,18 y el FEO(NI)20-27 manifestaban una enfermedad osteolítica/expansiva grave y, en ocasiones, una degeneración osteosarcomatosa. Por el contrario, los afectados por el FEO(Am) sólo desarrollaron la enfermedad monoestótica, rara vez tuvieron problemas dentales graves y no se informó de ninguna neoplasia ósea.16 Es importante destacar que Hughes et al.3 confirmaron mediante un análisis de haplotipos que estos tres primeros linajes de FEO no estaban relacionados, lo que ayudó a explicar cómo podían existir variaciones interfamiliares. Las diferencias entre los individuos afectados y los linajes a pesar de las mutaciones RANK idénticas también reflejarían probablemente otros factores genéticos, epigenéticos, ambientales, etc. FEO(Sp) demostró que la enfermedad ósea osteolítica/expansiva podría ser infrecuente en FEO, siendo la sordera la complicación más prevalente.30 Tal vez la suficiencia de calcio y vitamina D en FEO(Am) y FEO(Sp) ayudó a frenar la hormona paratiroidea para que no incitara ningún «disturbio» por parte de los OC de FEO.16 En 2011, van Hul49 revisó algunos de los modificadores genéticos de las enfermedades óseas monogénicas que estamos estudiando ahora en FEO. Hasta ahora, las duplicaciones documentadas para causar la activación constitutiva de RANK darían lugar a extensiones de cuatro, cinco, seis y nueve aminoácidos del péptido señal de RANK. Sorprendentemente, estas diferentes duplicaciones parecen causar diferentes fenotipos dentarios que actualmente se consideran entidades separadas. La PDB2 y la ESH se diferencian de la FEO en parte por su ausencia de enfermedad osteolítica/expansiva focal en los huesos largos principales (en cambio, la manifiestan en los huesos tubulares pequeños de los dedos), y por su hipercalcemia episódica.11,37,41 A su vez, la PEBD2 se diferencia de la ESH porque los hallazgos radiológicos de la PEBD2 en la edad adulta se asemejan a la clásica PEBD poliostótica (pero con una inusual osteoesclerosis dentro del maxilar y una mandíbula ensanchada),37,38 mientras que la ESH presenta un trastorno esquelético generalizado de hiperostosis y osteoesclerosis.11 La PEBD causa huesos en forma de concha de manera difusa.8 La JPD2 se parece más a la ESH y a la JPD.13 Por lo tanto, la FEO, la PDB2, la ESH, la PEBD y la JPD2 se consideran actualmente trastornos alélicos (de hecho, «exónicos») de la ganancia de función del TNFRSF11A.