Se realizaron simulaciones numéricas para analizar el efecto que tienen diferentes regímenes de tratamiento en el tamaño de la población de bacterias dentro de una infección. Se analizó la tasa de éxito y el tiempo hasta la erradicación de la infección. Los regímenes de tratamiento se obtuvieron a partir de regímenes tradicionales y de soluciones derivadas mediante un AG. Los resultados presentados se realizaron con una población inicial resistente del 10% de la población bacteriana total. Cuando se analizan con una población inicial resistente del 1% de la población bacteriana total, los resultados siguen un patrón similar (véase la Tabla Suplementaria S1).

Regímenes de tratamiento tradicionales

Usando las estrategias de tratamiento tradicionales de una dosis constante administrada durante 10 días, la dosis diaria mínima necesaria para tratar con éxito la infección es de 23 μg/ml (Fig. 1). Con este régimen la infección se erradica con éxito en el 99,8% (IC 95%: 99,6, 99,9) de los casos (n = 5000 para todas las simulaciones). La administración de 23 μg/ml de antibióticos por día aumenta la concentración de antibiótico dentro del sistema durante los 10 días, alcanzando un pico de 60 μg/ml el día 10 (Fig. 1b).

De la Fig. 1b se observa que se necesitan 3 días antes de que la concentración de antibiótico se mantenga por encima de la CIM de la cepa resistente. Durante estos 3 primeros días la población de bacterias resistentes aumenta (Fig. 1a). Una vez que se supera la CIM de la cepa resistente, la población comienza a disminuir. Si la infección no se erradica con el régimen de tratamiento tradicional, entonces surgirá una infección resistente.

Hasta ahora el estudio asumía que los regímenes de tratamiento tradicionales se administran durante 10 días. Esta suposición se relajó y se examinó la tasa de éxito de la erradicación de la infección con una duración más corta (Tabla 1). Una duración más corta del tratamiento da lugar a una disminución de la tasa de éxito de la erradicación de la infección. La duración del tratamiento inferior a 8 días experimenta una disminución sustancial de la tasa de éxito, hasta situarse por debajo del 90%.

También se midió el tiempo necesario para erradicar la población bacteriana. Este tiempo sólo se registró en los casos en que el tratamiento tuvo éxito y la población bacteriana se erradicó por completo. Hay una pequeña disminución en el tiempo de erradicación a medida que la duración del tratamiento disminuye de 10 a 7 días. Sin embargo, esto se debe a que el régimen más corto conduce a una menor tasa de éxito. El tratamiento tradicional de 7 días es incapaz de erradicar las infecciones que persisten más allá de 8 días debido a que el antibiótico se degrada continuamente más allá del último día de tratamiento. Debido a que estas infecciones persistentes no se erradican, el tiempo medio de erradicación disminuye en comparación con los regímenes de tratamiento tradicionales más largos. A medida que la duración del tratamiento aumenta por encima de los 7 días, la tasa de éxito también aumenta. La mediana del aumento de la tasa de éxito de 8 a 10 días es del 3,4%, pero requiere un 18,7% más de antibióticos para lograrlo. Para mantener una tasa de éxito superior al 90%, con un régimen de tratamiento tradicional, esta infección puede tratarse administrando un mínimo de 184 μg/ml de antibiótico durante 8 días. Este régimen da lugar a una tasa de éxito del 96,4% y se utiliza como referencia para buscar tratamientos mejorados.

Regímenes de tratamiento adaptados

Se utilizó un algoritmo genético (AG) para identificar vectores de dosificación eficaces, D = (D1, D2, …, D10), que maximizaran la tasa de éxito para erradicar la infección minimizando la función de aptitud (objetivo) (Ec. 4).

La minimización de la cantidad total de antibiótico utilizado, ∑iDi, expone al medio ambiente a menos antibióticos reduciendo la probabilidad de desarrollar resistencia. Sin embargo, el uso de menos antibióticos aumenta la carga bacteriana total sobre el hospedador a lo largo de la infección, , donde N = S + R. El aumento de la carga bacteriana no sólo compromete la salud del hospedador, sino que también ofrece más oportunidades para que surjan mutaciones que aumenten el riesgo de desarrollar más resistencia. Existe un equilibrio entre la cantidad total de antibióticos utilizados y la carga bacteriana total a lo largo de la infección. Las ponderaciones w1 y w2 permiten poner más énfasis en minimizar un término que el otro. Para garantizar la existencia de un equilibrio, y (Sin embargo, este estudio considera posteriormente el caso en el que w1 = 0, por lo que el objetivo es únicamente maximizar el éxito del tratamiento). Debido a la diferencia en la magnitud de los valores de cada término, se utilizaron factores de corrección α1 y α2 para transformar los términos entre 0 y 1.

Algoritmo genético con el modelo determinista

Debido a la naturaleza tóxica de los antibióticos, la concentración total de antibióticos dentro del sistema en cualquier momento se restringió a un máximo de 60 μg/ml dentro del AG. Esto está en consonancia con la concentración máxima del régimen de tratamiento tradicional (aunque esto podría ser relajado si es necesario). El AG se ejecutó para variar las dosis máximas diarias de 60, 50 y 40 μg/ml por día. Los vectores de dosis exitosos se ejecutaron entonces a través de un modelo estocástico para generar una tasa de éxito en la erradicación de la infección.

Los vectores de dosis del AG comienzan con un aumento de la dosis que disminuye a medida que avanza el tratamiento (Tabla 2). Los resultados del AG sugieren que la duración de la terapia podría ser de tan sólo 4 días (Tabla 2, regímenes D1 y D3). Sin embargo, estos regímenes de tratamiento tienen una tasa de éxito menor, 91,2% (IC 95%: 91,0, 92,5) y 92,3% (IC 95%: 91,5, 93,0), que el régimen tradicional, 96,4% (IC 95%: 95,8, 96,9). Para las tres dosis máximas diarias, los regímenes de mayor duración (Tabla 2, regímenes D2, D5 y D8) son más eficientes en el tratamiento de la infección que los de menor duración, con tasas de éxito del 94,3% (IC 95%: 93,6, 94,9), 94,4% (IC 95%: 93,7, 95,0) y 95% (IC 95%: 94,4, 95,6) respectivamente. La falta de ruido en el modelo determinista permite que el AG sea muy eficaz para minimizar el total de antibióticos utilizados. Cuando los vectores de dosificación más cortos del AG que utiliza el modelo determinista se analizan mediante el modelo estocástico, se administra demasiado poco antibiótico durante un periodo de tiempo demasiado corto, lo que conduce a la aparición de bacterias resistentes.

La concentración total de antibiótico en el régimen tradicional (Fig. 1b) aumenta lentamente durante los 8 días. Los regímenes del AG comienzan con una dosis alta inicial seguida de dosis más pequeñas que mantienen la concentración total de antibiótico por encima de la CIM de las bacterias resistentes durante la mayor parte de la duración del tratamiento (Fig. 2). Los tres regímenes D2, D5 y D8 utilizan menos antibiótico en total durante una duración más corta que el régimen tradicional. El régimen D2 utiliza un 30% menos de antibiótico a lo largo de 5 días en lugar de 8. El régimen D5 produce un vector de dosis que utiliza un 23% menos de antibiótico que el régimen tradicional y lo administra a lo largo de 6 días en lugar de 8. El vector de dosis de D8 utiliza un 15% menos de antibiótico y es más corto en 1 día de duración.

Todos los regímenes identificados por el AG ven reducido el tiempo de erradicación de la infección. La mediana del tiempo hasta la erradicación para el tratamiento tradicional de 8 días fue de 7,13 días (IC del 95%: 7,04, 7,20). Al distribuir el antibiótico en una dosis inicial alta con dosis más pequeñas que se van reduciendo, la mediana del tiempo hasta la erradicación para todos los regímenes identificados por el AG está entre 4 y 5,5 días.

Algoritmo genético con el modelo estocástico

El AG se ejecutó utilizando un modelo estocástico para maximizar la probabilidad de erradicación y explorar la eficacia de una mayor duración del tratamiento. Para el AG que utiliza el modelo estocástico, el segundo término, que minimiza la carga bacteriana, en F (Ecuación 4) se sustituyó por un término que minimiza el número de ejecuciones sin éxito de las 5000. Debido al aumento del tiempo de ejecución, sólo pudieron darse algunos resultados (Tabla 3).

Los vectores de dosificación del modelo estocástico son ruidosos debido a la aleatoriedad del modelo. A pesar de ello, los vectores de dosificación comienzan a converger a un patrón similar identificado mediante el AG con el modelo determinista. Se observa una gran dosis inicial seguida de un largo periodo de disminución de las dosis. La mediana del tiempo de erradicación de los resultados estocásticos es comparable a la de los resultados deterministas. Sin embargo, al utilizar más antibióticos a lo largo de la mayor duración del tratamiento, los regímenes estocásticos tienen una mayor tasa de éxito. A pesar del aumento del total de antibióticos, estos vectores de dosificación utilizan entre un 11 y un 19% menos de antibióticos que el régimen tradicional con una tasa de éxito similar o mayor. El régimen de dosificación S2 tiene la mayor tasa de éxito, 98,4% (IC 95%: 97,7, 98,5), lo que supone un aumento respecto al tratamiento tradicional de 8 días, 96,4% (IC 95%: 95,8, 96,9). El AG fue capaz de identificar regímenes de tratamiento alternativos que utilizan menos antibióticos con una tasa de éxito de erradicación igual o mejor que el tratamiento tradicional. Los regímenes alternativos también tratan con éxito la infección durante una duración más corta que el régimen tradicional, alrededor de 4 a 5 días, frente a 7 a 7,5 días respectivamente.

Si la prioridad no es reducir el total de antibióticos utilizados, el AG puede aplicarse para maximizar la eficacia de los regímenes actuales. En este caso, ¿cómo se pueden distribuir los 184 μg/ml de antibióticos para maximizar la probabilidad de erradicación? (es decir, establecer w1 = 0 en la Ecuación 4) El AG identifica una dosis inicial alta seguida de una disminución de las dosis (Tabla 3, régimen S4) como la distribución óptima de los antibióticos. Este régimen dio lugar a una tasa de éxito del 99,7% (IC del 95%: 99,5, 99,8) en comparación con el 96,4% (IC del 95%: 95,8, 96,9) obtenido con el tratamiento tradicional (Tabla 1). Este régimen también erradica la infección más rápidamente que el régimen tradicional, con una mediana de tiempo hasta la erradicación de 3,94 días (IC del 95%: 3,89, 3,99) en comparación con 7,13 días (IC del 95%: 7,04, 7,19) para el régimen tradicional.

Análisis de sensibilidad

Debido a la dificultad de obtener los valores exactos de los parámetros para una infección, se analizó el efecto que los cambios en los valores de los parámetros tienen sobre la tasa de éxito de los diferentes regímenes de tratamiento. Se examinaron los valores de los parámetros relativos a la virulencia de la bacteria; la tasa de replicación (r), la tasa de transmisión (β) y el coste de la resistencia (a). Se realizó un análisis de sensibilidad adicional para los parámetros relativos a la eficacia de los antibióticos: tasa de degradación (g), CIM de las bacterias susceptibles (micS) y resistentes (micR) y la forma de la función de muerte del antibiótico (k). Los cambios en los parámetros r, a, g y micR muestran el mayor cambio y pueden encontrarse en la Figura 3. Otros resultados se pueden encontrar en la Figura Suplementaria S1. El análisis se realizó con el régimen de tratamiento tradicional de 8 días (Tabla 1, régimen T3) y los regímenes de tratamiento generados por GA (Tabla 3, regímenes S2 y S4).

A medida que r, g y micR disminuyen, la tasa de éxito de los tres regímenes de tratamiento converge hacia el 100%. En estos valores de parámetros más bajos, los regímenes cónicos no tienen ningún beneficio sobre el régimen tradicional. Sin embargo, a medida que r, g y micR aumentan, las tasas de éxito de los tres tratamientos disminuyen. A medida que los valores de los parámetros siguen aumentando, el beneficio de los nuevos regímenes cónicos se incrementa significativamente con respecto al régimen tradicional. El coste de la resistencia sigue un patrón similar. A medida que aumenta a, los tres regímenes de tratamiento son igual de eficaces y todas las tasas de éxito convergen al 100%. Sin embargo, cuando se reduce a, las tasas de éxito de los tres tratamientos también disminuyen. A pesar de la disminución de las tasas de éxito, los regímenes cónicos obtenidos a partir del AG funcionan mejor que el régimen tradicional. Cuando no hay coste de resistencia, la tasa de éxito del régimen tradicional cae por debajo del 50%, con un 45,7% (IC 95%: 44,3, 47,1), mientras que los regímenes cónicos siguen siendo significativamente más altos, con un 79,3% (IC 95%: 78,2, 80,4) y un 92,4% (IC 95%: 91,6, 93,1). En todos los valores de los parámetros analizados, el régimen S4 mantiene sistemáticamente una tasa de éxito superior al 90%. Mientras que cuando la misma cantidad de antibiótico se distribuye de forma tradicional, la tasa de éxito puede caer por debajo del 50%. A pesar de que el régimen S2 utiliza menos antibiótico, también funciona mejor que el régimen tradicional.

Aunque los regímenes cónicos anteriores funcionan bien cuando se modifican los valores de los parámetros, no son necesariamente los vectores de dosificación óptimos para estos nuevos conjuntos de parámetros. Para examinar si el efecto cónico era una consecuencia de los valores de los parámetros elegidos, se utilizó el AG para generar vectores de dosificación óptimos para los valores de los parámetros variados que se encuentran en la Fig. 3. En todas las ejecuciones del AG, la solución óptima fue una dosis inicial alta seguida de dosis decrecientes. Aunque las soluciones óptimas no cambian cualitativamente, es decir, dosis altas con disminución, las dosis exactas varían sustancialmente. En la tabla 4 se muestra un ejemplo en el que la tasa de crecimiento varía en un 10%. Aquí se mantiene el mismo patrón cualitativo, pero hubo variación en las dosis exactas. Los regímenes escalonados pueden ser óptimos, pero las dosis exactas deben personalizarse en función de las infecciones.