El factor nuclear eritroide 2-relacionado (NRF2) es un regulador clave de la respuesta antioxidante celular. Desde hace tiempo se sabe que los antioxidantes fenólicos protegen contra los carcinógenos químicos, normalmente mediante la activación de la vía del NRF2. Se están realizando numerosos ensayos clínicos con activadores del NRF2 para el tratamiento de trastornos que van desde el cáncer hasta la esquizofrenia. Un activador del NRF2, el dimetilfumarato, está aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Sin embargo, la activación prolongada del NRF2 provoca daños en los tejidos: En los ensayos clínicos para la diabetes de tipo 2, los activadores del NRF2 se mostraron inicialmente prometedores para la protección renal, pero los estudios de mayor duración se interrumpieron pronto debido al aumento de la mortalidad, la hipertensión y la albuminuria. Es posible que los inhibidores del NRF2 tengan un papel en la medicina clínica.

Para comprender mejor el papel del NRF2 en el desarrollo de la hipertensión y la nefropatía en la diabetes, Zhao et al. investigaron la relación entre el NRF2 y la expresión génica del sistema renina-angiotensina (SRA) en el riñón del ratón. La hiperglucemia aumentó la expresión de NRF2 en las células del túbulo proximal renal murino, activando el SRA con un aumento de la expresión del angiotensinógeno y de la enzima convertidora de angiotensina y una disminución de la expresión de la enzima convertidora de angiotensina-2 y del receptor de angiotensina 1-7. Como era de esperar, la activación del SRA produjo hipertensión en los ratones diabéticos. La supresión de Nrf2 invirtió el patrón de expresión génica del SRA, redujo la presión arterial y atenuó el desarrollo de la fibrosis tubulointersticial en los ratones diabéticos.

La transfección de células del túbulo proximal de rata con ARN de interferencia pequeña (ARNi) de Nrf2 redujo la expresión nuclear de NRF2 sólo en el contexto de la hiperglucemia. El ARNsi de Nrf2 también impidió la activación del SRA a nivel del ARNm. El pretratamiento con el inhibidor de NRF2, la trigonelina, impidió la expresión del ARNm del SRA estimulada por la hiperglucemia. Este efecto de la trigonelina fue abolido por el activador de NRF2 oltipraz. En el modelo de ratón diabético, el tratamiento con trigonelina redujo la presión arterial, atenuó el daño renal y disminuyó la expresión del gen de activación del SRA. Estos efectos también fueron revertidos por oltipraz. En resumen, la activación del NRF2 por el estrés oxidativo de la hiperglucemia estimula la expresión génica del SRA intrarrenal, contribuyendo al desarrollo de la hipertensión y la nefropatía. La modulación de esta vía podría ser importante para la prevención de las complicaciones de la diabetes.