Lo que todo médico debe saber:

La neutropenia congénita grave (NCS) es un trastorno heterogéneo poco frecuente que se caracteriza por una neutropenia crónica grave (recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500/uL) y una detención de la maduración de los neutrófilos en la fase de promielocitos/mielocitos, debido a un defecto genético constitucional.

Los pacientes con SCN suelen ser diagnosticados en el primer año de vida y presentan infecciones frecuentes y/o potencialmente mortales. Existen formas autosómicas recesivas, autosómicas dominantes y esporádicas. La forma autosómica recesiva del SCN, conocida específicamente como síndrome de Kostmann, se describió en 1956 y ahora se sabe que se debe a mutaciones de la proteína X-1 asociada a HCLS1 (HAX1). El cincuenta por ciento de las formas autosómicas dominantes de SCN se atribuyen a mutaciones de ELANE (anteriormente ELA2).

La base de la atención es el tratamiento de apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) titulado para mantener un ANC (recuento absoluto de neutrófilos) de 1.000 a 2.000/uL. El trasplante de médula ósea es la única opción curativa. Se requieren médulas óseas anuales debido al riesgo de transformación a síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) en el SCN no sindrómico.

¿Está seguro de que su paciente tiene neutropenia congénita grave? ¿Qué debe esperar encontrar?

Los pacientes con neutropenia congénita grave suelen presentar en el primer año de vida:

• Neutropenia persistente grave, ANC inferior a 500/uL

• Infecciones frecuentes y potencialmente mortales. Son frecuentes las fiebres recurrentes, las úlceras bucales, la gingivitis, la otitis media, la neumonía, los abscesos hepáticos y las infecciones cutáneas

• Detención de la maduración de los precursores de neutrófilos en la médula ósea en la fase de promielocitos/mielocitos

Tenga cuidado con otras afecciones que pueden simular una neutropenia congénita grave:

Nutropenia cíclica

Caracterizada por oscilaciones regulares en el número de neutrófilos con una media de ciclos de 21 días y un periodo nadir de 3 a 6 días, asociada a monocitosis recíproca por mutaciones en el gen ELANE. Los pacientes presentan fiebre recurrente y úlceras bucales, así como otras infecciones. El curso clínico es generalmente más benigno que el de los pacientes con SCN, aunque a menudo se emplea G-CSF. El diagnóstico se confirma mediante la evaluación de los recuentos sanguíneos completos con diferenciales (CBCPD) realizados dos veces por semana durante 6 semanas.

Nutropenia autoinmune de la infancia

Destrucción inmunitaria de los neutrófilos debido a autoanticuerpos específicos de los neutrófilos adquiridos. A menudo se identifica de forma incidental, ya que los pacientes suelen tener un curso clínico benigno sin un aumento significativo del riesgo de infecciones. No suelen ser necesarios ni los antibióticos profilácticos ni el G-CSF humano recombinante. Se espera que se resuelva espontáneamente en un plazo de meses a unos pocos años.

Nutropenia neonatal aloinmune

Destrucción inmunitaria de los neutrófilos, debida a una respuesta inmunitaria materna a los aloantígenos fetales de los neutrófilos fetales que portan antígenos diferentes de los neutrófilos de la madre, similar a la enfermedad del Rh del recién nacido. La neutropenia puede ser grave y durar hasta 3 meses.

Nutropenia isoinmune neonatal

Destrucción inmunitaria de los neutrófilos debido a la transferencia pasiva de autoanticuerpos maternos de inmunoglobulina G (IgG) a antígenos específicos de los neutrófilos, en bebés de madres con neutropenia autoinmune. A menudo se observa en madres que padecen lupus eritematoso sistémico. La neutropenia puede ser grave, pero generalmente dura menos de 6 semanas.

• Leucemia tromielocítica (LMA-M3)

• Nutropenia inducida por fármacos

Qué individuos tienen más riesgo de desarrollar neutropenia congénita grave:

Los pacientes con antecedentes familiares conocidos de NPC tienen más riesgo de padecer la enfermedad. Ambos sexos se ven afectados por igual. Los afroamericanos se ven afectados con menor frecuencia.

¿Qué estudios de laboratorio debe solicitar para ayudar a realizar el diagnóstico y cómo debe interpretar los resultados?

• Cuento sanguíneo completo con plaquetas y diferencial

• Anti-anticuerpos neutrófilos

• Aspirado de médula ósea con citometría de flujo y citogenética para excluir leucemia

• Inmunoglobulinas cuantitativas para excluir disgammaglobulinemia

• Prueba del gen ELANE y en familias consanguíneas, Prueba del gen HAX-1

¿Qué estudios de imagen (si los hay) serán útiles para hacer o excluir el diagnóstico de neutropenia congénita grave?

Los estudios de imagen no desempeñan un papel importante en el diagnóstico de la NPC, aunque los estudios de imagen dirigidos pueden servir para confirmar/caracterizar las infecciones.

Si decide que el paciente tiene neutropenia congénita grave, ¿qué terapias debe iniciar inmediatamente?

El G-CSF a una dosis inicial de 5mcg/kg/dosis subcutánea diaria debe iniciarse rápidamente una vez reconocido el diagnóstico. Si el CNA no mejora en 14 días, aumentar la dosis de G-CSF a 5 mcg/kg/dosis subcutánea, dos veces al día. La dosis de G-CSF puede duplicarse cada 14 días si el CNA del paciente no aumenta a 1.000/uL, hasta alcanzar una dosis de 80 mcg/kg.

Si el paciente sigue sin responder, el único recurso es el trasplante de médula ósea. En el caso de los pacientes que responden al G-CSF, la dosis debe titularse para alcanzar un ANC de 1.000 a 2.000/uL. Además, deben iniciarse los antibióticos adecuados dirigidos a cualquier infección activa.

¿Más terapias definitivas?

Una vez que se reconoce el diagnóstico de NSC y se inicia el G-CSF, el paciente debe ser evaluado para un trasplante de células madre (TCP), ya que el TCP es la única cura definitiva. Para los pacientes con un hermano compatible, debe considerarse el trasplante alogénico de médula ósea (TMO) como terapia de primera línea.

También debe considerarse un TCP alogénico de un donante no emparentado compatible para los pacientes que no responden a 80mcg/kg de G-CSF, ya que estos pacientes tienen un mayor riesgo de complicaciones infecciosas y de transformación a SMD/AML.

¿Qué otras terapias son útiles para reducir las complicaciones?

Los antibióticos profilácticos no son necesarios de forma rutinaria para los pacientes que son capaces de mantener un CNA de 1.000 a 2.000/uL mientras reciben G-CSF.

¿Qué debe decir al paciente y a la familia sobre el pronóstico?

Antes de la aparición del G-CSF a finales de los años 80, los pacientes con SCN se trataban con observación y cursos repetidos de antibióticos, ya que no existían tratamientos primarios eficaces. Por lo general, los pacientes sucumbían a la infección en la primera o segunda década de vida. Sin embargo, ahora que el G-CSF se utiliza de forma rutinaria en el tratamiento del SCN, con una respuesta del 90% de los pacientes, los resultados han mejorado significativamente con respecto a las complicaciones infecciosas. Sin embargo, el riesgo acumulado de mielodisplasia o leucemia aguda a los 10 años de observación en el tratamiento con G-CSF es del 21%.

Los objetivos actuales de la terapia incluyen el inicio rápido del tratamiento con G-CSF para minimizar las complicaciones infecciosas, considerar el TCP para los pacientes con un donante hermano emparejado o para aquellos pacientes que son refractarios al tratamiento, y monitorizar anualmente a los pacientes para la transformación a SMD/AML con un aspirado de médula ósea con citogenética.

¿Qué pasa si los escenarios.

¿Qué pasa si el paciente tiene fiebre?

Para temperaturas superiores a 38,3°C, los pacientes con un ANC inferior a 1.000/uL deben ser evaluados urgentemente por un médico. Deben obtenerse hemocultivos y urocultivos, administrarse antibióticos de amplio espectro y el paciente debe ser ingresado en observación durante al menos 48 horas para confirmar los cultivos negativos. Los exámenes adicionales deben ser dictados por los síntomas que presente el paciente.

Patofisiología

La NSC es una enfermedad heterogénea que resulta de una variedad de mutaciones genéticas, cada una de las cuales culmina en una detención del desarrollo de los neutrófilos en la etapa de promielocitos/mielocitos y una escasez de neutrófilos circulantes, lo que conduce a un mayor riesgo de infección.

La lesión más común es una mutación en el gen ELAINE, que codifica para la elastasa de neutrófilos y representa el 50% de los casos autosómicos dominantes de SCN. La elastasa de neutrófilos es una proteasa de serina sintetizada en las primeras etapas de la formación de gránulos primarios en los promielocitos. Curiosamente, las mutaciones en ELANE provocan neutropenia no necesariamente por la pérdida de la función de la proteasa secundaria a la mutación, sino por el desencadenamiento de la respuesta de las proteínas no plegadas en la célula, lo que da lugar a una apoptosis celular temprana.

En la familia original descrita por Kostmann con SCN autosómico recesivo, la mutación causante se encuentra en el gen HAX1. Se sugiere que HAX1 participa en la estabilización del potencial de la membrana mitocondrial en los neutrófilos. Se cree que la alteración de HAX1 provoca que no se mantenga la función mitocondrial normal y que se acelere la apoptosis.

¿Qué otras manifestaciones clínicas pueden ayudarme a diagnosticar la neutropenia congénita grave?

Los pacientes con NSC presentan con frecuencia úlceras orales, encías sangrantes o gingivitis al examinar su orofaringe, así como infecciones cutáneas frecuentes.

Como la mayor parte de la NSC es hereditaria, es importante preguntar sobre cualquier otro miembro de la familia afectado. Puede ser útil preguntar sobre la pérdida precoz de los dientes, las infecciones frecuentes y/o la muerte repentina por una infección abrumadora. Además, confirmar si el paciente tiene hermanos completos para una posible tipificación del antígeno leucocitario humano (HLA) es útil a la hora de pensar en el TCP como opción de tratamiento.

¿Qué otros estudios de laboratorio adicionales pueden solicitarse?

De forma rutinaria deben obtenerse recuentos sanguíneos completos con diferencial cada 3 meses, para titular la dosis de G-CSF. Además, deben obtenerse aspirados de médula ósea anuales con citogenética para vigilar la transformación a SMD/AML.

Si la médula ósea revela una detención de neutrófilos en la fase promielocítica/mielocítica y la prueba del gen ELANE es negativa, guarde el ácido desoxirribonucleico (ADN) del paciente para futuros análisis genéticos, para facilitar que se descubran nuevos trastornos.

Si la prueba del gen ELANE es negativa, considere la posibilidad de realizar más pruebas genéticas para otros síndromes más raros asociados a la neutropenia, como: Síndrome de Shwachman-Diamond, subunidad catalítica de glucosa-6-fosfato 3 y disqueratosis congénita, síndrome de Chediak-Higashi, proteína dedo de zinc Gfi-1 (GFI-1), síndrome de Wiskott-Aldrich, Hermansky Pudlak tipo II, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo IB, síndrome WHIM. Estos síndromes pueden evaluarse ahora mediante pruebas genéticas y tienen características clínicas fuera de sus hallazgos hematológicos.

¿Cuál es la evidencia?

Kostmann, R. «Infantile genetic agranulocytosis. Una nueva enfermedad letal recesiva en el hombre». Acta Paediatr. vol. 105. 1956. pp. 1-78.

Klein, C, Grudzien, M, Appaswamy, G. «HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease)». Nat Genetics. vol. 30. 2007. pp. 86-92.

Dale, DC, Person, RE, Bolyard, AA. «Mutaciones en el gen que codifica la elastasa de neutrófilos en la neutropenia congénita y cíclica». Blood. vol. 96. 2000. pp. 2317-2322.

Dale, DC, Bolyard, AA, Schwinzer, BG. «The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10- Year Follow-Up Report». Supp Cancer Ther. vol. 3. 2006. pp. 223-234.

Rosenberg, PS, Zeilder, C, Bolyard, AA. «Riesgo estable a largo plazo de leucemia en pacientes con neutropenia congénita grave mantenidos con G-CSF». Brit J Haem. vol. 150. 2010. pp. 196-199.

Choi, SW, Boxer, LA, Pulsipher, MA. «Trasplante de células madre en pacientes con neutropenia congénita grave con evidencia de transformación leucémica». Bone Mar Trans. vol. 35. 2005. pp. 473-477.

Bouma, G, Ancliff, PJ, Thrasher, AJ, Burns, SO. «Recent advances in the understanding of genetic defects of neutrophil number and function». Brit J Haem. vol. 151. 2010. pp. 312-32.