INTRODUCCIÓN

Las descripciones de la mionecrosis (gangrena gaseosa) se registran en la historia desde la Edad Media. Bottini pudo demostrar claramente el origen bacteriano de esta enfermedad en 1871; sin embargo, no pudo aislar un organismo causante (Bottini, 1871). El primero de estos organismos fue identificado en 1877 por Pasteur y Joubert y se le dio el nombre de Vibrion septique (Pasteur y Joubert, 1877). En la actualidad, este organismo, ahora conocido como Clostridium septicum, es uno de los seis clostridios histotóxicos capaces de iniciar una gangrena gaseosa (mionecrosis clostridial) en los seres humanos (MacLennan, 1962). Mientras que la mayoría de los clostridios histotóxicos causan principalmente gangrena tras la contaminación de una herida o lesión con esporas o células vegetativas, C. septicum es una de las principales causas de gangrena gaseosa no traumática y enterocolitis necrotizante en individuos que padecen cáncer de colon, neutropenia, diabetes, leucemia y otras diversas condiciones predisponentes. Dado que no se requiere ningún traumatismo externo para iniciar esta enfermedad, se cree que la infección surge de una fuente endógena, presumiblemente el colon.

C. septicum elabora varias toxinas y factores de virulencia que probablemente contribuyen a la enfermedad. La primera de ellas fue descubierta y parcialmente purificada en 1944 por Bernheimer y se le dio el nombre de toxina alfa (AT) (Bernheimer, 1944). Mientras que las actividades letal y hemolítica de C. septicum fueron purificadas conjuntamente por Bernheimer, el hecho de que la AT fuera responsable de ambas actividades no se confirmó hasta que la AT fue purificada hasta la homogeneidad casi 50 años después por Ballard (Ballard et al., 1992). La AT es secretada por C. septicum y exhibe la estructura típica de una proteína secretada de tipo II con una señal de péptido señal de 31 residuos aminoterminales. La AT secretada exhibe una masa de 46.550 D, y se produce como una protoxina inactiva. Como se describe más adelante, la activación de la AT requiere la escisión de un propéptido amino terminal de 45 aminoácidos. La AT es el único factor letal secretado por C. septicum con una DL50 de 10 μg kg-1 en ratones (Ballard et al., 1992). Tras la inyección de AT purificado, los ratones sufren un shock y la muerte, el mismo curso observado en pacientes humanos con gangrena gaseosa no traumática (Ballard et al., 1992). Por lo tanto, parece que la AT es la principal causa de los síntomas similares al shock que se producen durante la gangrena gaseosa no traumática de C. septicum.

Aunque muchas especies de clostridios producen toxinas, la AT es, hasta ahora, única entre los clostridios. Se creía que la AT tenía similitudes con las toxinas de C. chauvei y C. histolyicum; sin embargo, ninguno de estos organismos produce toxinas que sean de reacción cruzada con los anticuerpos contra la AT (Ballard et al., 1992). La AT es una toxina formadora de poros que forma complejos homo-oligoméricos en las membranas celulares que constan de cinco a siete monómeros. Esto hace que su acción sea similar a la de varias toxinas bacterianas no calostrídicas, como la hemolisina alfa de Staphylococcus aureus (Gouaux et al., 1997), la citotoxina de Pseudomonas aeruginosa (Xiong et al., 1994), el componente del antígeno protector de la toxina del ántrax (Benson et al., 1998), la enterolobina del árbol brasileño Enterolobium contortisiliquum (Fontes et al., 1997) y la aerolisina de Aeromonas hydrophila (Howard y Buckley, 1985). La estructura primaria de AT (Imagawa et al., 1994; Ballard et al., 1995) mostró una sorprendente similitud de secuencia con la aerolisina (72% de similitud, 27% de identidad) (Ballard et al., 1995).

Basado en la similitud de su estructura primaria y su característica funcional con la de la aerolisina, AT pertenece ahora a la pequeña e inusual clase de toxinas citolíticas similares a la aerolisina. La familia de toxinas citolíticas similares a la aerolisina es novedosa entre todas las familias de toxinas formadoras de poros, ya que contiene miembros de una bacteria Gram positiva (AT de C. septicum), una bacteria Gram negativa (aerolisina de Aeromonas hydrophila) y un organismo eucariótico (enterolobina de las semillas del árbol brasileño. contortisiliquum). Además, la reciente solución de la estructura cristalina de la toxina C. perfringens epsilon sugiere que es el miembro más reciente de esta familia de toxinas (Cole et al., 2004; Capítulo 35, este volumen). Hasta la fecha, esta familia de toxinas es la más diversa filogenéticamente de las toxinas formadoras de poros. Los miembros de esta familia muestran un alto grado de similitud de secuencia con la aerolisina (27% con la AT, 36% con la enterolobina); sin embargo, no hay una homología de secuencia significativa entre la AT y la enterolobina o la toxina épsilon. Las similitudes en estructura y función entre la AT y la aerolisina han proporcionado un importante recurso para el estudio de la estructura y el mecanismo de esta familia de toxinas.