Introducción

El mieloma de células plasmáticas (MCP) comprende el 10-15% de todas las neoplasias hematopoyéticas. La enfermedad muestra un predominio masculino con una edad media de diagnóstico de 70 años. Clínicamente, los pacientes son sintomáticos o asintomáticos en el momento de su presentación. Los pacientes sintomáticos presentan signos de daño en los órganos finales, como hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas líticas con estudios de suero y orina que muestran niveles elevados de proteína M. La PCM muestra una afectación diseminada de la médula ósea por un infiltrado clonal de células plasmáticas. La PCM IgG representa el 70% de los casos, seguida de la IgA. Aunque se ha descrito la PCM IgD o IgE, estos casos son raros, con menos de 50 casos de PCM IgE descritos en la literatura actual.

La PCM IgE se describió por primera vez en 1967, con una prevalencia estimada de <0,1% de todas las neoplasias de células plasmáticas . Se observa una epidemiología y una presentación clínica similar en los pacientes con PCM IgE en comparación con los pacientes con otros mielomas. La anemia, la proteinuria de Bence-Jones y la progresión a una leucemia de células plasmáticas secundaria se han observado con mayor frecuencia en los pacientes con mieloma IgE.

Historia clínica

Un varón de 78 años fue remitido a un nefrólogo por insuficiencia renal. Los análisis de sangre rutinarios mostraban una creatinina de 12,2; la inmunofijación del suero mostraba una banda monoclonal libre de cadenas ligeras lambda y una relación baja de cadenas ligeras kappa/lambda; la inmunofijación de la orina también mostraba una banda libre de cadenas ligeras lambda. Ingresó en el hospital por empeoramiento de la uremia y necesidad de acceso arteriovenoso para hemodiálisis. Sus antecedentes médicos significativos incluían hipertensión, enfermedad renal crónica, anemia y cáncer de próstata (estado post prostatectomía radical). Al mismo tiempo, el paciente notó pérdida de peso y fatiga. La analítica inicial reveló una anemia normocítica (WBC 5,1 k/uL, MCV 96,7 fl, Hgb 10,3 g/dL, plaquetas 138 k/uL). La creatinina era de 14,14 y el BUN de 84. El calcio era de 8,2, la albúmina de 4,1 y la LDH de 222. La electroforesis de proteínas séricas mostró una banda anormal en la región beta; la inmunofijación sérica mostró proteína lambda M libre. La relación de cadenas ligeras kappa/lambda en suero era de 0,12 (rango de referencia 0,26-1,65). Los estudios serológicos revelaron una banda anormal en la fracción beta en la electroforesis de proteínas del suero y proteína lambda M libre en la inmunofijación del suero. Se obtuvieron niveles cuantitativos de inmunoglobulinas séricas (IgG, IgA, IgM e IgE) (Tabla 1), confirmando la presencia de la paraproteína IgE-lambda. Las cadenas ligeras lambda libres (lambda libre 4525) en suero y orina con una relación kappa/lambda de 0,05. La proteína aleatoria en orina fue de 78 mg/dl y la proteína total se calculó en 404,5 mg/dl. La proteína M en orina se calculó en 30,34 mg/dl. La electroforesis de orina mostró una banda anormal en las regiones gamma y la inmunofijación de orina mostró cadenas ligeras lambda libres monoclonales. La tomografía computarizada del tórax reveló numerosas lesiones líticas dentro de las costillas y los cuerpos vertebrales, preocupantes para una neoplasia de células plasmáticas; el estudio del esqueleto mostró múltiples lesiones líticas en todo el esqueleto óseo.

Tabla 1. Se obtuvieron niveles cuantitativos de inmunoglobulinas séricas (IgG, IgA, IgM e IgE), confirmando la presencia de la paraproteína IgE-lambda.

	Resultados (julio 2017)	Límites de referencia
IgG	1210	700-1600 mg/dL
IgA	164	70-400
IgM	27	40-230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5,7-26,3 mg/L
Kappa	276,8	3.3-19,4 mg/L
Microglobulina beta 2	33,1	0,0-2.6 mg/L
Inmunoglobulina E, total	614	0-100 UI/mL

Se realizó una biopsia de médula ósea que reveló un mieloma de células plasmáticas con restricción de la cadena ligera lambda. Por lo tanto, se estableció un diagnóstico de PCM IgE lambda. Durante el ingreso hospitalario, la paciente fue sometida a tratamiento con ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona (Tabla 1).

Se realizó un aspirado de médula ósea y una biopsia

Se realizó un aspirado de médula ósea y una biopsia. Los frotis del aspirado de médula ósea contenían elementos de médula dispersos con un aumento de células plasmáticas de apariencia madura. La biopsia de núcleo reveló una médula ligeramente hipocelular (con una celularidad global del 30-40%) con un infiltrado de células plasmáticas intersticial, paratrabecular y focalmente difuso (Figura 1A). Estas células plasmáticas constituían el 50% de la celularidad total, mostrando positividad para CD138 (Figura 1B) e hibridación in situ de lambda (Figura 1C). Otros resultados inmunohistoquímicos revelaron que estas células plasmáticas eran negativas para la hibridación in situ kappa, IgG, IgA, IgM e IgD (Fig. 1D-H).

Figura 1. Histopatología de la médula ósea. (A) En la biopsia de médula ósea se observaron láminas de células plasmáticas maduras con cromatina agrupada, abundante citoplasma y baja relación núcleo-citoplasma. Las células plasmáticas eran positivas para CD138 (B), lambda in situ (C), y negativas para kappa in situ (D). Las células plasmáticas también fueron negativas para IgG (E), IgA (F), IgM (G) e IgD (H). (A, H&E, ampliación original x100, B, C, D, E, F, G, H, ampliación original x 100 respectivamente).

Citometría de flujo

La citometría de flujo de cuatro colores realizada en el aspirado de médula ósea no reveló ninguna evidencia de aumento de blastos ni de trastorno linfoproliferativo.

Se realizó FISH en las células de la médula ósea y el 11% de las células (por encima del rango de referencia normal del laboratorio del 4%) mostraron un patrón de hibridación POSITIVO de la fusión CCND-1-IGH (Figura 1).

Discusión

El mieloma IgE es un tipo raro de mieloma, del que se ha informado que comprende alrededor del 0,01% de todos los mielomas. El primer caso fue reportado en 1967 por Johansson y Bennich y desde entonces sólo han aparecido reportes de casos individuales en la literatura . Aunque la presentación clínica es similar a la de otros mielomas, la hepatoesplenomegalia es más frecuente, al igual que la amiloidosis y la leucemia de células plasmáticas. Se cree que el mieloma IgE tiene un curso clínico peor que otros tipos. La insuficiencia renal se observa en los mielomas IgE como en otros tipos de mieloma y también es un indicador de mal pronóstico. Kairemo et al. informaron en 1999 de que el tiempo medio de supervivencia era más corto que el de otras formas de mieloma (un año frente a 30 meses) y Morris et al. informaron en 2010 de que era de 33 meses tras un trasplante autólogo. Queda por determinar si los avances actuales en la terapia, que incluyen inhibidores del proteasoma, inmunomoduladores y agentes novedosos, darán lugar a mejoras significativas.

Todos los pacientes con mieloma múltiple con una cadena ligera aparentemente libre sin una proteína M IgG o IgA deben ser examinados para detectar la presencia de IgD e IgE. La cantidad de inmunoglobulina IgD e IgE en el suero puede ser muy baja y escapar a la detección con la electroforesis. A veces se da a los pacientes un falso diagnóstico de mieloma no secretor o de cadena ligera,

El primer caso se comunicó en 1967, y hasta la fecha se han descrito menos de 50 casos . En un caso notificado, un paciente con gammapatía monoclonal IgE de significado indeterminado fue seguido durante 12 años antes de desarrollar un MM sintomático . Dada la rareza del MM IgE, los conocimientos sobre esta enfermedad se obtienen a partir de informes de casos aislados y de unas pocas series de casos pequeñas. Una revisión de 29 casos publicados por Macro et al. informó de una edad media en el momento del diagnóstico de 62 años, con una ligera preponderancia de pacientes varones. Las características clínicas del MM IgE son similares a las del MM IgG, el MM IgA y el MM de cadenas ligeras, así como al MM IgD. Se observa con frecuencia dolor óseo, anemia, insuficiencia renal, hipercalcemia, BJP, amiloidosis y una mayor incidencia de LCP. La mediana de supervivencia de los 29 pacientes comunicados por Macro et al fue de 16 meses. Aunque el tiempo de supervivencia es generalmente corto, un paciente diagnosticado de MM IgE a la edad de 56 años sobrevivió durante más de 20 años y murió de comorbilidades crónicas a la edad de 77 años.

La presencia de t(11;14)(q13;q32) se notificó en el 83% de los pacientes con MM IgM, MM IgE y MM no secretor. Esto fue cinco veces mayor que la tasa reportada en pacientes con MM IgD. Por lo tanto, esta translocación es una característica distintiva del MM IgE. Se caracteriza por la translocación del gen CCND1 y el potenciador de la cadena pesada de la inmunoglobulina, lo que da lugar a la sobreexpresión de la ciclina D1. Se han asociado características morfológicas e inmunofenotípicas distintas a la PCM t(11;14). En hasta el 50% de los casos notificados, se han observado rasgos similares a los de los linfocitos pequeños o linfoplasmocitos, lo que a menudo supone un reto diagnóstico, ya que estas entidades pueden simular un linfoma de células B. Además de estas características morfológicas, se ha informado de que los MCP t(11;14) expresan ocasionalmente tanto marcadores de células B maduras, CD19, CD20, PAX5, como marcadores plasmáticos, CD138 con restricción de la cadena ligera de superficie. Por lo tanto, la correlación clínica en combinación con la expresión de ciclina D1 demostrada por inmunohistoquímica con la detección de la fusión IGH/CCND1 por estudios FISH son esenciales para formular un diagnóstico correcto.

El proceso de evaluación y manejo del MM IgE es similar al de los otros isotipos . El seguimiento de la respuesta a la enfermedad en el MM IgE puede ser difícil, debido al exceso de niveles de antígeno . Hua et al. informaron de un aumento de los niveles séricos de Krebs von den Lungen-6 (KL-6) en el MM IgE y sugirieron que el KL-6 se utilizara para la monitorización de la enfermedad.

Morris et al. informaron de una serie de 13 pacientes con MM IgE, y observaron tasas de RC del 60% tras el ASCT, en comparación con el 28% de RC en general para los pacientes con MM IgG, MM IgA y MM de cadena ligera. La mediana de la SLP fue la misma en ambos grupos. La mediana de la SG fue de 33 meses en los 13 pacientes con MM IgE, en comparación con una mediana de la SG de 62 meses para los tipos de mieloma comunes.

Conclusión

El MM IgD y el MM IgE son variantes poco frecuentes de mieloma. Sus características clínicas son similares a las de los otros isotipos, pero parece haber una mayor incidencia de amiloidosis y EMD en el MM IgD, y una mayor incidencia de PCL en el MM IgE. Cuando se sospecha el diagnóstico de mieloma y sólo se detectan cadenas ligeras monoclonales en el suero o la orina, se debe examinar al paciente para detectar la presencia de proteínas monoclonales IgD e IgE. Las características morfológicas e inmunofenotípicas únicas de los MCP IgD e IgE t(11;14) pueden requerir estudios de FISH adicionales y depender en gran medida de la presentación clínica para establecer un diagnóstico preciso para estos pacientes. Aunque la respuesta a la quimioterapia y al ASCT es satisfactoria, la SG ha sido más corta. Sin embargo, la mayoría de los datos comunicados sobre el MM IgD y el MM IgE se comunicaron antes de que estuvieran disponibles los nuevos agentes que ahora se utilizan en este entorno (talidomida, bortezomib y lenalidomida). La respuesta al tratamiento en los pacientes con MM IgD es similar a la de los pacientes con otros isotipos de mieloma; sin embargo, el tiempo de supervivencia es generalmente más corto que en los pacientes con los mielomas comunes. En la era actual de la terapia novedosa y el trasplante autólogo, la supervivencia notificada mejoró en los pacientes con MM IgD que se sometieron a un TACS, en comparación con los que no lo hicieron. Se necesitan más estudios para ayudarnos a comprender mejor la biología de los mielomas raros y mejorar aún más los resultados para los pacientes.

Hasta donde sabemos, nuestro paciente es el primer paciente con mieloma IgE con enfermedad renal terminal en hemodiálisis. Aunque el nivel de IgE y beta 2 microglobulina del paciente disminuyó con la quimioterapia combinada, su función renal no mejoró. No se pudo determinar si esto se debía a otra etiología o simplemente a la irreversibilidad de la insuficiencia renal del mieloma.

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