Abstract

La miel se ha considerado un remedio para la curación de heridas desde la antigüedad. Sin embargo, hasta ahora no hay suficientes ensayos aleatorios y datos experimentales sólidos de apoyo para aceptar plenamente la miel como un producto médico eficaz en el cuidado de las heridas. Se ha afirmado que la miel de Manuka tiene ventajas terapéuticas sobre otras mieles. Recientemente se ha documentado que la pronunciada actividad antibacteriana de la miel de manuka se debe, al menos en parte, al metilglioxal reactivo (MG). La concentración de MG en las mieles de manuka es hasta 100 veces mayor que en las mieles convencionales. El MG es un potente agente glicante de proteínas y un importante precursor de los productos finales de glicación avanzada (AGE). La MG y los AGE desempeñan un papel en la patogénesis del deterioro de la cicatrización de las heridas diabéticas y pueden modificar la estructura y la función de las moléculas objetivo. Este comentario describe la preocupación de que la MG en la miel de manuka pueda retrasar la cicatrización de las heridas en los pacientes diabéticos. Se necesita una investigación más detallada para dilucidar plenamente la participación de la MG de la miel/derivada en la curación de las úlceras diabéticas. Abogamos por la realización de ensayos controlados aleatorios para determinar la eficacia y seguridad de la miel de manuka en esta población.

1. Introducción

La prevalencia de la diabetes está aumentando rápidamente en todo el mundo. La aparición de úlceras en el pie diabético es una complicación grave que afecta negativamente a la calidad de vida de los pacientes. Entre las personas diagnosticadas de diabetes mellitus, la prevalencia de las úlceras del pie es del 4% al 10%. El tratamiento de las úlceras del pie es prolongado e intensivo y se asocia a costes elevados. Se han desarrollado varios enfoques para el tratamiento de las úlceras diabéticas, incluyendo terapias tópicas para el cuidado de las heridas.

Los productos terapéuticos actuales que se están utilizando ampliamente en el cuidado de las heridas, como la sulfadiazina de plata, el hidrogel, el hidrocoloide y los apósitos de alginato impregnados de plata, son generalmente aceptados como útiles para el control de las infecciones bacterianas. El aumento del uso de la plata iónica en el cuidado de las heridas ha suscitado cierta preocupación respecto al desarrollo de resistencia bacteriana . Ya se ha documentado la resistencia a la plata en aislados bacterianos como Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium y Acinetobacter baumani .

Con creciente frecuencia, la medicina moderna dirige su atención hacia los productos naturales con actividad antimicrobiana y su uso en la práctica clínica. Los principales argumentos para la aplicación de productos naturales como la miel, el aloe vera o la curcumina son el bajo coste y la ausencia de riesgo de resistencia antimicrobiana en comparación con los productos convencionales para el cuidado de las heridas. Además, algunas de las terapias naturales, como la terapia de desbridamiento con gusanos y la terapia con fagos, se han reexaminado recientemente por su posible utilidad en el tratamiento de heridas de difícil cicatrización.

2. La miel como agente antimicrobiano tradicional

Históricamente, la miel se ha utilizado en el tratamiento de un amplio espectro de heridas. Está bien documentado que la miel puede actuar como agente antimicrobiano y antioxidante, así como inmunomodulador con efectos tanto pro como antiinflamatorios (Figura 1). Las investigaciones recientes se han centrado en la actividad antimicrobiana de diferentes tipos de miel más que en su efecto sobre la curación de heridas. Se ha afirmado que la miel derivada de la fuente floral de Leptospermum spp. (manuka) tiene ventajas terapéuticas sobre otras mieles . Las mieles de manuka presentan una notable actividad antimicrobiana que no puede atribuirse al peróxido presente . Se ha documentado que la pronunciada actividad antibacteriana de la miel de manuka procede directamente del metilglioxal (MG) que contiene . La miel derivada de esta planta específica en Nueva Zelanda y Australia dio lugar a la Medihoney -miel medicinal ampliamente utilizada. George y Cutting compararon la sensibilidad de 130 aislados clínicos a esta miel medicinal. Demostraron que la miel de manuka es eficaz contra una amplia gama de microorganismos, incluidas las cepas multirresistentes. En un estudio muy reciente se ha informado de que la miel de manuka tiene actividad antimicrobiana contra aislados clínicos de Campylobacter spp. Junto con el MG, el peróxido de hidrógeno, los flavonoides y los ácidos aromáticos presentes en las mieles naturales también actúan como sustancias antimicrobianas.

Figura 1

Principales propiedades de la miel de manuka en el tratamiento de las úlceras diabéticas. La flecha negra representa la acción conocida, las flechas blancas representan mecanismos de acción hipotéticos. MG: metilglioxal; AGE: productos finales de glicación avanzada; MRJP1: proteína mayor de la jalea real 1.

3. Pruebas clínicas del uso de la miel en el tratamiento de las heridas crónicas

Los resultados de los estudios en animales y de varios ensayos clínicos aleatorios con más de 2000 participantes han proporcionado pruebas convincentes de que la miel puede acelerar la curación de las heridas . Por otro lado, la calidad de los ensayos comunicados es variable y la evidencia hasta la fecha apoya la miel sólo como tratamiento de las quemaduras superficiales y de espesor parcial de leve a moderado . Los autores de una reciente revisión sistemática afirman que no hay pruebas suficientes para orientar la práctica clínica en otros tipos de heridas. Jull y colaboradores establecieron que los apósitos impregnados de miel no mejoraron significativamente la cicatrización de las úlceras venosas a las 12 semanas en comparación con la atención habitual . Además, estos apósitos no mejoraron significativamente el tiempo de cicatrización, el cambio en el área de la úlcera, la incidencia de infecciones o la calidad de vida. Por otro lado, dos ensayos clínicos muy recientes sugieren que los tiempos de cicatrización y la incidencia de infección tras el tratamiento con miel se reducen en comparación con el tratamiento convencional, y los resultados son de importancia clínica . La principal limitación de los dos ensayos anteriores es que el número de pacientes reclutados para su inclusión fue insuficiente para alcanzar la significación estadística.

La miel de manuka es el tipo de miel que se estudia con más frecuencia en los estudios controlados aleatorios. Seis ensayos (n = 701) reclutaron participantes con heridas crónicas, tres de los cuales reclutaron participantes con úlceras en las piernas . En los tres ensayos se utilizó un apósito de miel de manuka. Los participantes con antecedentes de diabetes fueron excluidos de dos ensayos . Aunque, los participantes diabéticos con úlceras venosas no fueron excluidos en el ensayo restante , el efecto de la miel de manuka en el tratamiento de las úlceras en pacientes con diabetes no fue examinado específicamente.

Recientemente se comparó la miel de manuka con la povidona yodada en el tratamiento de las úlceras del pie diabético tipo II de Wagner . La cicatrización de la úlcera no fue significativamente diferente en ambos grupos y los autores dedujeron que el apósito de miel representa una alternativa segura para el tratamiento de las úlceras del pie diabético. Además, Eddy y Gideonsen informaron de un caso en el que se aplicó miel ordinaria a las úlceras diabéticas del talón y el antepié del paciente para evitar la amputación de la pierna. El tejido de granulación apareció en dos semanas y las úlceras se curaron en 6-12 meses.

El efecto de diferentes mieles en la cicatrización no se ha comparado in vivo ni en el modelo animal ni en el humano. Sería interesante comparar la eficacia de varios tipos de miel en ensayos clínicos controlados y aleatorizados que reclutaran a participantes con úlceras diabéticas. Se ha descrito que la miel del bosque eslovaco tiene una actividad antibacteriana comparable a la de la miel de manuka contra los patógenos nosocomiales y de la piel in vitro .

4. Concentraciones de metilglioxal en la miel

Se han identificado MG y otros dicarbonilos en una serie de alimentos y bebidas, como el vino , la cerveza , el pan , la soja y la miel . La MG en las mieles de manuka se deriva de la conversión no enzimática de la dihidroxiacetona que se produce en altos niveles en el néctar . La miel de manuka recién producida contenía niveles bajos de MG (139-491 mg kg-1), pero durante el almacenamiento a 37°C su contenido aumentó. Los niveles de MG en las mieles multiflorales son bajos, oscilando entre 0,4 y 5,4 mg kg-1 . En dos estudios, se notificaron niveles elevados de MG en mieles de manuka que iban de 48 a 743 mg kg-1 y de 189 a 835 mg kg-1 , respectivamente. Se ha sugerido que las concentraciones de MG superiores a 150 mg kg-1 son directamente responsables de las propiedades antibacterianas características de la miel de manuka.

5. Propiedades biológicas de la MG y los AGE

Los compuestos de 1,2-dicarbonilo, entre los que se encuentran la MG, el glioxal y la 3-deoxiglucosona, se generan de forma endógena por el metabolismo celular, la oxidación de la glucosa y la peroxidación de los lípidos o por la degradación de los carbohidratos en los alimentos y las bebidas. Los dicarbonilos altamente reactivos atacan a los residuos de lisina, arginina (Arg) y cisteína de las proteínas de larga vida, como los colágenos, para formar AGEs irreversibles que causan cambios en la fisiopatología del colágeno que dan lugar a la interrupción de la remodelación normal de la matriz de colágeno.

Los AGEs son moléculas complejas y heterogéneas que causan la reticulación de las proteínas, presentan pardeamiento y generan fluorescencia . No se han identificado todos los AGE y los mecanismos que subyacen a su formación siguen sin estar claros. Los AGE ejercen sus acciones directamente o a través de un sistema de receptores que incluye dos tipos de receptores de AGE en la superficie celular. Se ha descubierto que una gran parte de los AGE y sus precursores en el organismo proceden de fuentes exógenas.

Las modificaciones de los residuos Arg en el colágeno inducidas por la MG podrían ser un factor clave en el deterioro de la degradación del colágeno que promueve la fibrosis en las infecciones tisulares crónicas . Curiosamente, la MG aumentó el peso molecular aparente del colágeno, lo que sugiere un aumento de la reticulación del colágeno . La MG también modifica la estructura y la función de muchas proteínas y enzimas inmunológicas importantes, y reduce la eficacia de la respuesta de las células inmunitarias de la sangre periférica. La administración de MG a ratas indujo graves cambios negativos en los vasos cutáneos, lo que sugiere una disminución de la perfusión periférica por un deterioro de la microcirculación . Además, los autores observaron que las úlceras de las ratas tratadas con MG no aportaron células que migraran activamente desde las regiones periféricas.

El tratamiento de fibroblastos de piel humana de paso temprano con 400 M de MG provoca un envejecimiento acelerado y la aparición del fenotipo senescente .

6. El papel de la MG y de los AGE en el deterioro de la cicatrización de las heridas diabéticas

El alcance de los daños causados por la MG en la diabetes es enorme, porque la MG es capaz de formar aductos en las proteínas, las lipoproteínas y el ADN en cualquier lugar donde su concentración sea elevada. También se ha sugerido que la glicación de la MG podría ser un vínculo entre la diabetes y la susceptibilidad a las infecciones . El daño inmunológico inducido por la MG podría proporcionar un vínculo entre la hiperglucemia y el riesgo de infección relacionado con la diabetes.

Los datos de estudios experimentales recientes indican que no sólo la MG, sino también los AGE, pueden desempeñar un papel en la patogénesis del deterioro de la cicatrización de las heridas en la diabetes y podrían tener consecuencias separadas para la inmunidad . El aumento de la acumulación de AGE, junto con la expresión de sus receptores, se asocia con la formación de lesiones ateromatosas diabéticas, desencadenando su desestabilización, perjudicando la neovascularización inducida por la isquemia y la formación de la circulación colateral, ampliando la matriz extracelular de los vasos y alterando la expresión de la óxido nitroso sintetasa endotelial.

La acumulación de AGE en la matriz extracelular provoca una reticulación aberrante, lo que da lugar a una disminución de la elasticidad de los vasos. También se ha demostrado que la migración de los queratinocitos se ve inhibida por la acumulación de AGEs en condiciones de alta glucosa . En la diabetes, los AGE pueden aumentar la actividad de los neutrófilos, con cambios en los comportamientos biológicos celulares que podrían ser una de las principales razones responsables de la inflamación crónica . La respuesta inflamatoria sostenida se produce tras la interacción de los AGE con sus receptores y la liberación de mediadores proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral α y la producción de metaloproteinasas de matriz destructivas que limitan el cierre de la herida . Además, Goova et al. han demostrado que el bloqueo de los receptores de los AGE restablece el deterioro de la cicatrización de las heridas en ratones diabéticos.

7. Conclusión

Varios ensayos clínicos aleatorios sugieren que la miel de calidad médica favorece la cicatrización de las heridas, pero la mayoría de ellos no han incluido a pacientes diabéticos con úlceras crónicas en las piernas y casi tres cuartas partes de los ensayos clínicos se han centrado en el uso de la miel para las heridas agudas, en particular las quemaduras. En general, la reparación del daño tisular en la enfermedad del pie diabético va acompañada de varios mecanismos fisiopatológicos. Dado que la miel de manuka contiene altos niveles de MG, especulamos que los pacientes con diabetes pueden estar en riesgo debido al efecto negativo directo de la MG en las células y componentes de la herida o a la formación indirecta de AGE, que podría perjudicar el proceso de curación de la herida.

Creemos que la miel es un apósito alternativo eficaz para el tratamiento de muchos tipos de heridas crónicas. Sin embargo, la MG puede tener un efecto perjudicial en las úlceras diabéticas. Se necesitan más investigaciones para dilucidar plenamente el efecto de la MG derivada de la miel en el tratamiento de las úlceras diabéticas. Además, las mieles con distintos niveles de MG deberían someterse a ensayos clínicos comparativos aleatorios en el tratamiento de las úlceras diabéticas.

Agradecimientos