Metástasis del cáncer de esófago a sitios inesperados: A Systematic Review
Abstract
El patrón más común de las metástasis del cáncer de esófago (MEC) es a los ganglios linfáticos, el pulmón, el hígado, los huesos, las glándulas suprarrenales y el cerebro. Por otra parte, cada vez se ha informado más de la propagación de metástasis inesperadas (UM) a sitios poco comunes y, en consecuencia, ha afectado a la vía del diagnóstico, la estadificación y el tratamiento. Utilizando la base de datos PubMed, se realizó una búsqueda sistemática de los siguientes epígrafes «Esophageal» y «Metastasis» o «Metastases», se identificaron 10049 artículos y se incluyeron los artículos que demostraban MEC inesperadas. El 84% de los casos eran hombres con una edad media de 60,7 años. El CE se localizó en el tercio inferior en el 65%. Dos tercios de las UM se originaron en el esófago inferior, y los dos tipos histológicos principales fueron el adenocarcinoma 40% y el carcinoma de células escamosas 60%. Las metástasis se diseminaron hacia cinco lugares anatómicos principales: la cabeza y el cuello (42%), el tórax (17%), el abdomen y la pelvis (25%), las extremidades (9%) y múltiples metástasis cutáneas y musculares (7%). Las metástasis en el CE fueron sincrónicas en el 42% y metacrónicas en el 58%, aisladas en el 53,5% y múltiples en el 46,5%. La tasa de supervivencia global fue de 10,2 meses. Dado que las metástasis a distancia son responsables de la mayoría de las muertes relacionadas con el CE, la comprensión de los patrones de diseminación del CE necesita estudios más amplios. Estos datos críticos son la piedra angular del enfoque y tratamiento óptimos del cáncer.
1. Introducción
El cáncer de esófago (CE) es uno de los cánceres excesivamente agresivos en todo el mundo; de ahí que se haya publicado un número relativamente escaso de artículos que tratan de estudiar las características distintivas del CE. La incidencia global del CE en Estados Unidos se ha mantenido bastante estable durante muchos años, y la tasa de supervivencia relativa a los 5 años oscila entre el 40% para el tumor localizado (N0-M0) y el 4% para los tumores con metástasis distales avanzadas (M1, ). Dado que la metástasis a distancia representa la causa más común de muerte relacionada con el cáncer, los secretos de la diseminación celular del CE constituyen la clave más valiosa en el abordaje óptimo de las características del CE.
Hasta ahora, varios estudios han investigado la complejidad de los patrones de metástasis linfogénica-hematológica del CE . Evidentemente, las características de las metástasis locorregionales y distales esperadas del CE han sido ampliamente estudiadas. Sin embargo, un número distinto de artículos clínicos ha informado sobre la frecuencia de las metástasis inesperadas del cáncer de esófago (CE). En consecuencia, revisamos y resumimos la literatura científica sobre la distribución inesperada de las MCE, con el objetivo de lograr una visión más cercana sobre los principios de distribución de las células tumorales, y ayudar a determinar las estrategias óptimas de control del cáncer.
2. Métodos
2.1. Población de estudio y estrategia de búsqueda
Entre 1982 y febrero de 2017, utilizando la base de datos PubMed (US National Library of Medicine, Bethesda, Maryland), los investigadores realizaron una búsqueda sistemática de la literatura médica para identificar los artículos que describen ECM poco comunes.
En primer lugar, utilizando las siguientes palabras clave «Esophageal» y «Metastasis» o «Metastases», se identificaron 10049 artículos y se identificaron e incluyeron 6 casos adicionales de otros recursos. En segundo lugar, se revisaron los títulos y los resúmenes de estos artículos, se eliminaron del estudio los artículos con metástasis esperadas y se incluyeron los artículos que mostraban informes de casos o series de casos de MEC inesperados. Finalmente, se revisaron y clasificaron los artículos pertinentes para su análisis final. La figura 1 representa el diagrama de flujo para la búsqueda y extracción de datos (entre 1982 y febrero de 2017).
2.2. Criterios de selección
La revisión sistemática partió de un proceso de búsqueda muy amplio para incluir todos los artículos posibles. El siguiente paso limitó nuestra búsqueda sólo a artículos originales en inglés, informes de casos, series de casos o cartas editoriales que describieran las localizaciones inusuales del ECM. Cada uno de estos órganos se consideró un lugar común de metástasis y se eliminó del estudio: el hígado, el hueso, los pulmones, las glándulas suprarrenales y el cerebro. Dado que tiene una ruta de propagación específica, también se añadieron a los criterios de exclusión los artículos que describían metástasis intramurales.
2.3. Selección de datos
Los autores seleccionaron los estudios basándose en los títulos o resúmenes. Se seleccionaron para su revisión los estudios que cumplían los criterios de inclusión. Si no estaba claro a partir del resumen si un estudio cumplía los criterios de inclusión, se recuperó el artículo completo para su posterior evaluación.
2.4. Extracción de datos y evaluación de la calidad del material incluido
En total, se seleccionaron 164 casos (de 147 artículos) de ECM inesperados para establecer nuestra base de datos. De cada artículo se extrajeron los siguientes elementos de datos: nombre del autor, año de publicación, tipo de artículo, sexo del paciente, edad en el momento del diagnóstico, tipo histológico de cáncer, localización del tumor en el esófago, estadio en el momento del diagnóstico, tratamiento del tumor primario, lugar de las metástasis, características de las metástasis (solitarias, múltiples, sincrónicas, metacrónicas y de aparición después del diagnóstico inicial del tumor), tratamiento de las metástasis, resultados y supervivencia.
Los datos extraídos fueron tratados en tabla Excel y validados por los tres autores.
3. Resultados
3.1. Características de los pacientes
Entre 1982 y febrero de 2017, un número total de 164 pacientes fueron incluidos en el estudio. Las características clinicopatológicas de los CE con metástasis inesperadas se resumieron en la Tabla 1. En general, el 84% de los pacientes eran hombres, el 16% mujeres, y la edad media en el momento del diagnóstico fue de 60,7 años, con casi la mitad de estos casos designados como estadio IV en el diagnóstico inicial. Aproximadamente dos tercios de las metástasis inesperadas se originaron en la parte inferior del esófago, y los dos tipos histológicos principales del cáncer fueron adenocarcinoma en el 40% y carcinoma de células escamosas en el 60%.
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3.2. Distribución anatómica de las metástasis inesperadas del cáncer de esófago
Los CE inesperados tienden a diseminarse a diferentes sitios anatómicos. Con fines de análisis estadístico, las metástasis se estratificaron según cinco sitios anatómicos principales (grupos), la cabeza y el cuello, el abdomen-pélvico, el tórax, las extremidades y las metástasis cutáneas y musculares múltiples (Figura 2). Por otro lado, la Figura 3 ilustra un escenario analítico diferente según las metástasis de órganos. Por ejemplo, la piel, el ojo, el músculo y el corazón representaron las metástasis de órganos más comunes (13%, 12%, 9% y 7%, respectivamente), mientras que las amígdalas, la lengua y el cerebelo apenas se notificaron (sólo un caso cada uno).
3.3. Características del cáncer de esófago a través de 5 grupos anatómicos principales de metástasis
En este estudio, hemos evaluado la frecuencia de muchas características primarias del CE entre la localización principal de las metástasis.
En primer lugar, con respecto a los grupos anatómicos generales de metástasis, como se ilustra en la Figura 4, las metástasis de cabeza y cuello representaron las metástasis inesperadas más comunes (42%), con la parte inferior del esófago considerada como la localización inicial del tumor más frecuente (66%). Por otro lado, el CE superior constituyó sólo el 8% de las localizaciones tumorales iniciales, con las regiones de cabeza, cuello y extremidades representando el 90% de sus metástasis.
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En segundo lugar, en cuanto a la estratificación de las metástasis en órganos, en el grupo torácico, el corazón y la mama constituyen los sitios más comunes de UM, en el grupo de la cavidad abdominopélvica, las UM fueron más comunes en el riñón, el páncreas y el bazo, en el grupo de la cabeza y el cuello, la diseminación fue más común en el ojo, la mandíbula, el cráneo y la duramadre (Figura 3).
En tercer lugar, considerando la clasificación histológica del tumor; como se dilucida en la figura 5, el SSC constituyó el 60% de los casos en general. En los grupos abdominopélvico y torácico, el CCE representó más del 75% de los casos. Sin embargo, el adenocarcinoma representó el 60% de los casos en el grupo de cabeza y cuello y el 50% en el grupo de piel y músculos múltiples.
En cuarto lugar, la relación entre los grupos anatómicos de las metástasis y el estadio inicial del cáncer se demostró en la figura 6, y mostró que, en general, el 83% de los casos fueron diagnosticados inicialmente como estadio III o IV. Sin embargo, en el grupo torácico, el 42% de los casos estaban en estadio I o II, y en el grupo de metástasis múltiples, el 100% de los casos estaban en estadio IV.
3.4. Sincronizaciones cáncer-metástasis
Como variable importante, se investigó la probabilidad de sincronización cáncer-metástasis en diferentes grupos anatómicos. Como se muestra en la figura 7, en general, las metástasis se diagnosticaron al mismo tiempo que el tumor inicial en el 42% de los casos, y curiosamente, esta tasa se acerca al 91% en el grupo de metástasis múltiples y a veces fueron los primeros síntomas del tumor. Por otro lado, las metástasis fueron metacrónicas en el 58% de los casos (72% en el grupo de extremidades) y la mediana de tiempo de intervalo entre el tumor inicial y el diagnóstico de metástasis fue de 8,3 meses (4,5 meses en el grupo de extremidades frente a 13 meses en el grupo abdominopélvico).
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3.5. Aproximación de la metástasis y pronóstico de por vida
Por último, investigamos el proceso de evaluación de la metástasis y la influencia de la localización de la metástasis en el pronóstico de por vida. Era importante saber (como se muestra en la figura 8) que el 54% de las UM eran aisladas en el momento del diagnóstico y esta tendencia alcanzaba el 70% en los grupos de extremidades y abdominopélvico; en cambio, esta tasa era sólo del 37% en el grupo de cabeza y cuello.
El análisis del plan de manejo de las metástasis en función de la localización se demostró en la figura 9 y mostró notablemente que, en general, la cirugía formó parte del plan de manejo en el 44% de los casos y no se aplicó ningún manejo en el 17% de los casos. Sin embargo, al considerar los grupos anatómicos, la cirugía estuvo disponible en el 70% del grupo abdominopélvico y no se aplicó ningún manejo en el 37% del grupo torácico.
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(b)
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La influencia tanto de la localización anatómica de la metástasis como de la sincronización cáncer-metástasis en el resultado total se mostró en la figura 9. En cuanto a la sincronización, la tasa de supervivencia fue de 13 meses en el grupo sincrónico frente a 6,1 meses en el grupo metacrónico. Desde un punto de vista diferente, la tasa de supervivencia se acercó a los 16 meses en el grupo abdominopélvico frente a los 4 meses en el grupo de metástasis cutáneas y musculares múltiples.
4. Discusión
Históricamente, las metástasis distales al cáncer han sido siempre consideradas como la barrera más potencial para lograr un avance significativo en el manejo del cáncer. Además, siendo responsable del 90% de las muertes relacionadas con el cáncer , la cuestión de cómo las células tumorales hacen metástasis a través de diferentes sitios anatómicos tiene el papel clave en el establecimiento de un plan óptimo de aproximación al cáncer.
Notablemente, el impacto de las metástasis regionales y distales habituales del cáncer de esófago en la supervivencia y el resultado ha sido ampliamente estudiado en varios estudios bien controlados. Por otro lado, las metástasis inesperadas sólo se han investigado a través de informes de casos esporádicos y pequeños estudios de series de casos.
Aquí, en este estudio, hemos determinado las características de las metástasis inesperadas del cáncer de esófago y hemos investigado sus variaciones clinicopatológicas a través de la distribución de diferentes sitios anatómicos.
Nuestro estudio demostró que el CE tiene una tendencia especial a la expansión en sitios específicos inesperados, y este comportamiento se ha atribuido a las características anatómicas únicas del esófago que se consideran un actor clave para dilucidar la naturaleza distintiva y extremadamente agresiva del CE.
Como ya se sabe, la ausencia de revestimiento seroso y la presencia de adventicia periesofágica que lo conecta con las estructuras del mediastino, incluyendo el recientemente descubierto ligamento aortoesofágico, tienen un impacto importante en la frecuencia de metástasis en los ganglios linfáticos y en el crecimiento del tumor en los órganos circundantes y distales.
Estas características únicas también pueden atribuirse en parte a sus múltiples recursos arteriales (vasculatura compartida), partiendo de la arteria tiroidea inferior hasta la arteria esplénica a través de diferentes suministros arteriales entre ellas. Además, las venas extrínsecas del esófago drenan en los grandes vasos correspondientes a nivel local (las venas yugulares o las venas ácigos y hemizigotes superiormente y a las venas gástricas y esplénicas izquierdas inferiormente). Curiosamente, al haber penetrado la pared muscular, los pequeños vasos forman abundantes plexos submucosos que podrían explicar la existencia de metástasis distales inesperadas en algunos pacientes con cáncer de bajo estadio (1 o 2).
Además, la compleja vía anatómica de la red linfática del esófago, incluyendo el salto nodal linfático (retrógrado y bidireccional), también puede explicar la posibilidad de la distribución aleatoria de las metástasis en el cáncer de esófago.
En este contexto, basándose en la anatomía hematológica y linfática, las metástasis a distancia del CE pueden salir del esófago a través de tres posibilidades: rutas linfáticas, venales o arteriales. Las vías venales pasarán por la vena cava y luego por el sistema pulmonar explicando las metástasis pulmonares estándar, o por el sistema portal explicando las metástasis hepáticas . Sin embargo, las metástasis distales aisladas en órganos terminales o estructuras anatómicas como la piel, el pene, los labios o la retina difícilmente pueden explicarse basándose únicamente en las rutas linfáticas o venales. Aunque los tumores casi siempre hacen metástasis a través de las venas y no de las arterias, la ruta esperada de esas metástasis inesperadas puede explicarse por la vía arterial. En apoyo de la primera posibilidad, se ha demostrado que la sangre arterial es una mejor fuente de células tumorales circulantes que la sangre venosa.
La ruta linfática podría explicar la invasión a la estructura anatómica vecina como el cuello, el mediastino o la localización gástrica. El fenómeno del drenaje linfático retrógrado debido a la obstrucción de los vasos linfáticos intramurales podría explicar algunas metástasis intramurales distales; sin embargo, las metástasis distales aisladas son todavía poco apoyadas por esta vía.
En nuestra opinión, la vía arterial podría ser la vía por la que esta embolia tumoral se libera y pasa hacia la arteria principal para seguir una dirección anatómica y finalmente alcanzar los órganos terminales distales. Nuestras observaciones podrían reforzar esta proposición ya que algunas metástasis fueron aisladas, metacrónicas sin recidiva del tumor primario. Esta hipótesis anatómica puede añadirse a otras hipótesis más allá de la anatómica en las que, o bien ciertas características moleculares adquiridas durante la evolución del tumor sirven como una llave maestra para cerraduras distintas, o bien el microambiente de dos órganos receptores se asemeja, facilitando así por igual la metástasis en dos localizaciones anatómicamente distintas.
Nuestras observaciones vinieron a apoyar muchos estudios previos importantes. Por ejemplo, Bruzzi et al. han ilustrado claramente la importancia de la TAC-PET integrada en la detección de metástasis de cáncer de esófago a distancia que pueden ser inusuales en apariencia y en lugares inesperados . Además, los resultados de Nguyen et al. han demostrado (utilizando F-18 FDG PET/CT de cuerpo entero) que el cáncer de esófago tenía una prevalencia del 7,7% de metástasis inesperadas en los tejidos blandos, lo que representa una prevalencia mayor en comparación con el linfoma o el carcinoma de pulmón; además, este estudio también ha planteado la hipótesis de que la exploración limitada puede subestimar la verdadera extensión de las metástasis en los tejidos blandos, ya que un porcentaje significativo de estas metástasis (46%) se produjo fuera del típico campo de visión limitado de cuerpo entero. Por último, nuestros hallazgos de una mayor posibilidad de UM aisladas pero aún así una pobre tasa de supervivencia global también pueden aclarar lo que el estudio de Türkyilmaz et al. demostró que las técnicas actuales de estadificación por sí solas no detectan las células tumorales diseminadas en el CE, ya que la tasa de supervivencia fue similar en los pacientes con metástasis hematógenas en diferentes órganos, hayan recibido o no quimioterapia .
Aunque esta revisión es la primera con este número de datos, tiene muchas limitaciones en cuanto a la homogeneidad de los datos. Pero destaca un punto crítico en la CE. En resumen, nuestro trabajo actual de ECM inesperado a través de los principales sitios anatómicos apoya fuertemente otros estudios básicos y clínicos en la comprensión de las posibles vías de progresión metastásica que tienen un gran impacto en las estrategias eficaces de control del cáncer. Se demandan estudios multicéntricos, estudios experimentales in vivo y estudios anatómicos para aclarar este ECM inesperado.
5. Conclusión
Dado que las metástasis inesperadas del cáncer de esófago pueden ocurrir después de cualquier etapa del cáncer, se requiere un examen físico cuidadoso (piel, ojos y músculos) y una exploración de todo el cuerpo (TAC-PET integrado) en diferentes etapas del cáncer de esófago. Siendo responsable de aproximadamente la mayoría de las muertes relacionadas con el CE, la comprensión de los patrones de diseminación de las metástasis del CE necesita estudios de investigación más amplios, y estos datos críticos son la piedra angular del enfoque y el tratamiento óptimos del cáncer.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.