Los receptores opioides Mu en una región del cerebro contribuyen a la aversión a la naloxona
Este estudio descubrió que:
- Los ratones modificados genéticamente para carecer de receptores opioides mu en la habénula medial eran menos sensibles a los efectos desagradables del antagonista opioide naloxona y mostraban menos síntomas de abstinencia inducidos por la naloxona.
- Los ratones modificados seguían experimentando los efectos locomotores, analgésicos y gratificantes normales de la morfina.
Se sabe que los receptores opioides Mu (MOR) median en los efectos placenteros y reforzantes de las drogas opioides. Un estudio patrocinado por el NIDA y realizado por la Dra. Laura-Joy Boulos, del Centro de Investigación Douglas de la Universidad McGill, y sus colegas, descubrieron recientemente que los MOR situados en ciertas células del «centro de aversión» del cerebro, la habénula medial, también pueden regular los efectos desagradables o aversivos. Los investigadores demostraron que estos MOR eran responsables de los comportamientos y síntomas de abstinencia inducidos por el antagonista opioide naloxona.
«Se trata de un papel muy nuevo para el MOR, conocido clásicamente como receptor productor de recompensa a través de la desinhibición de las neuronas dopaminérgicas a nivel de las redes mesolímbicas», explica la investigadora principal del estudio, la Dra. Brigitte Kieffer. «Nuestros datos muestran que este receptor también limitaría la aversión a nivel de otro circuito cerebral que implica a la habénula, lo que sugiere que el MOR no sólo es ‘pro-recompensa’, sino también ‘anti-aversión'», añade.
La habénula medial es una región del cerebro que interviene centralmente en el procesamiento de las experiencias desagradables. Sin embargo, esta región también tiene la mayor densidad de MORs en el cerebro, que generalmente procesan señales relacionadas con la recompensa. Para investigar si los MOR también intervienen en el procesamiento de la aversión, el equipo de investigación utilizó una manipulación genética selectiva en ratones para eliminar los MOR de un subconjunto de neuronas que se encuentran principalmente en la habénula medial. La expresión de MOR en todas las demás regiones del cerebro permaneció intacta. Posteriormente, tanto los ratones modificados como los ratones que servían de control y que expresaban los MOR con normalidad en todo el cerebro fueron tratados con morfina y/o su antagonista, la naloxona, y se analizaron sus respuestas a ambos fármacos.
La morfina tuvo los mismos efectos conductuales y de alivio del dolor en los ratones modificados que en el grupo de control, y todos los animales experimentaron los efectos gratificantes de la morfina (véase la Figura 1). Sin embargo, las respuestas a la naloxona difieren entre los dos grupos. A diferencia del grupo de control, los ratones que carecían de MOR en la habénula medial ya no evitaban el lugar donde habían recibido naloxona (una medida del efecto aversivo de la naloxona). Además, los ratones modificados dependientes de la morfina mostraron menos signos físicos de abstinencia inducida por la naloxona (véase la figura 2). Explica el Dr. Kieffer: «Esto significa que una gran parte del efecto aversivo de la naloxona tiene lugar a nivel de los MOR en la habénula del cerebro.»
¿Pero cómo contribuyen exactamente los MOR de la habénula medial a la interacción de los efectos gratificantes y aversivos? Varias regiones cerebrales asignan valor a los estímulos ambientales determinando si los estímulos son gratificantes y deben ser abordados o son aversivos y deben ser evitados. Entre ellas, la habénula medial codifica las experiencias aversivas. Los investigadores también saben que, por regla general, la activación del MOR inhibe la actividad neuronal. Por tanto, la Dra. Kieffer y su equipo plantean la hipótesis de que los MOR de la habénula inhiben normalmente la actividad de las neuronas habenulares, manteniendo esta estructura cerebral lo más inactiva posible. Esto limitaría la aversión o los estados aversivos (véase la figura 3).
Aunque existen claras diferencias entre los cerebros de los ratones y los humanos, se sabe que la habénula humana influye en la adicción a las drogas. Por lo tanto, los resultados de este estudio pueden tener implicaciones para la aversión provocada por la naloxona también en los seres humanos.
Este estudio contó con el apoyo de la subvención DA005010 del NIDA.
Pie de foto y descripción del texto de la Figura 1
Capítulo – (Arriba) Para medir los efectos analgésicos de la morfina, los investigadores midieron el tiempo que los animales dejaban la cola en agua caliente antes de retirarla con y sin tratamiento de morfina. (Abajo) Para determinar los efectos gratificantes de la morfina, calcularon una puntuación de preferencia de lugar condicionada (CPP) que refleja cuánto más tiempo pasaron los animales en una zona en la que previamente habían recibido morfina. Para ambas medidas, no existían diferencias significativas entre los ratones con y sin MORs habenulares
Descripción del texto – Los dos gráficos ilustran el papel de los MORs en la habénula medial en la mediación de los efectos analgésicos y gratificantes de la morfina. Las curvas y barras grises indican ratones de control con MORs intactos; las curvas azules indican ratones sin MORs en la habénula. (Arriba) El gráfico de líneas muestra los efectos analgésicos de la morfina y la solución salina en ratones con y sin MOR en la habénula a lo largo del tiempo. Los animales fueron tratados con solución salina (símbolos abiertos) o morfina (símbolos cerrados). El eje horizontal x muestra los días de tratamiento de 1 a 5; el eje vertical y muestra el alivio del dolor expresado como el tiempo tras el cual los ratones retiran la cola del agua caliente de 0 a 10 segundos. Para los ratones tratados con solución salina con o sin MOR, el tiempo para retirar la cola en todos los días fue de unos 2 segundos. Los ratones de control tratados con morfina retiraron la cola después de unos 10 segundos el Día 1, unos 9 segundos los Días 2 y 3, unos 5,5 segundos el Día 4 y unos 3 segundos el Día 5. Del mismo modo, los ratones tratados con morfina sin MORs retiraron la cola después de unos 7,5 segundos el Día 1, unos 8 segundos el Día 2, unos 2,5 segundos el Día 3, unos 4,5 segundos el Día 4 y unos 3 segundos el Día 5. (Abajo) Los efectos gratificantes de la morfina se determinaron utilizando una puntuación de preferencia de lugar condicionada (CPP) que reflejaba cuánto más tiempo pasaban los animales en una zona en la que habían recibido previamente morfina. El eje vertical muestra la puntuación CPP en una escala de 0 a 30. Para los ratones de control tratados con solución salina (barra de la izquierda), la puntuación CPP fue de aproximadamente 1, para los ratones de control tratados con morfina (segunda barra de la izquierda) fue de aproximadamente 24, para los ratones tratados con solución salina que carecen del MOR (segunda barra de la derecha) fue de aproximadamente 4, y para los ratones tratados con morfina que carecen del MOR (barra de la derecha) fue de aproximadamente 22.
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Pie de foto y descripción del texto de la Figura 2
Capítulo – (Arriba) Para determinar los efectos aversivos de la naloxona, los investigadores calcularon una puntuación de aversión condicionada al lugar (CPA) que refleja cuánto menos tiempo pasaron los animales ingenuos a la morfina y los dependientes de la morfina en una zona en la que habían recibido previamente naloxona. Tanto para los ratones naïve como para los dependientes de la morfina, los animales que carecen de MORs mostraron una aversión significativamente reducida en comparación con los animales de control. (Abajo) La gravedad del síndrome de abstinencia inducido por la naloxona se determinó como una puntuación global que incluía varios síntomas de abstinencia. Los animales que carecían de MORs habenulares tenían una puntuación global de abstinencia significativamente menor (es decir, mostraban menos síntomas de abstinencia) que los animales de control.
Descripción del texto – Los dos gráficos ilustran el papel de los MOR en la habénula medial en la mediación de la aversión a la naloxona y los efectos de abstinencia inducidos por la naloxona. Las curvas y barras grises indican ratones de control con MORs intactos, las curvas azules indican ratones sin MORs en la habénula. (Arriba) El gráfico de barras muestra la relación entre el estado de los MOR y los efectos aversivos de la naloxona, que se determinaron utilizando una puntuación de aversión condicionada al lugar (CPA) que refleja cuánto menos tiempo pasaron los animales en un área en la que habían recibido previamente naloxona. El eje vertical muestra la puntuación CPA en una escala de +10 a -40. Para los ratones de control sin morfina (barra de la izquierda), la puntuación CPA después del tratamiento con 10 mg/kg de naloxona fue de aproximadamente -35 y para los ratones sin morfina sin MOR en la habénula (segunda barra de la izquierda) fue de aproximadamente -10. Para los ratones de control dependientes de la morfina (segunda barra de la derecha), la puntuación CPA después del tratamiento con 25 mg/kg de naloxona fue de aproximadamente -30, y para los ratones dependientes de la morfina sin MOR en la habénula (barra de la derecha) fue de aproximadamente -15. (Abajo) El gráfico de líneas muestra la relación entre el estado de los MOR y la retirada inducida por la naloxona. El eje horizontal x muestra el tiempo después de la administración de naloxona en minutos de 0 a 20; el eje vertical y muestra la severidad de la abstinencia expresada como una puntuación global de abstinencia en una escala de 0 a 30. En los ratones de control, la puntuación global del síndrome de abstinencia fue de aproximadamente 6 a los 0 minutos, de aproximadamente 19 a los 5 minutos, de aproximadamente 22 a los 10 minutos, de aproximadamente 16 a los 15 minutos y de aproximadamente 16 a los 20 minutos. En los ratones sin MOR en la habénula, la puntuación global de abstinencia fue de aproximadamente 7 a los 0 minutos, de aproximadamente 13 a los 5 minutos, de aproximadamente 15 a los 10 minutos y de aproximadamente 13 a los 15 y 20 minutos.
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Descripción del texto de la Figura 3
La figura muestra un modelo propuesto de cómo los MOR en la habénula medial regulan los efectos aversivos e inductores de abstinencia de la naloxona. Los grandes óvalos naranjas representan la habénula medial. Las formas grises con un recorte circular representan los MOR, los círculos azules representan los opioides y los círculos verdes representan la naloxona. Las flechas azules que apuntan hacia abajo ilustran los efectos de los eventos en la habénula medial sobre los síntomas de aversión y abstinencia, y la anchura de la flecha refleja la gravedad de los síntomas de aversión y abstinencia. El panel de la izquierda ilustra la situación normal, con los opioides uniéndose a los MOR y activándolos. Esto inhibe la actividad neuronal en la habénula medial, lo que resulta en una reducción de la aversión. El panel central ilustra el efecto de la naloxona. La naloxona se une al MOR, desplazando a los opioides. Esto inactiva el MOR y mantiene la actividad neuronal en la habénula medial, dando como resultado una alta aversión y síntomas de abstinencia. El panel derecho ilustra los efectos cuando las células carecen de los MOR. La naloxona y los opioides no pueden unirse, y la naloxona no puede inducir sus efectos aversivos. El resultado es una menor aversión y menos síntomas de abstinencia.
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