Documento de fondo

Junio de 2016

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Sumario

Los cambios en la estructura del cerebro son causados tanto por el proceso de la enfermedad de la esquizofrenia y el trastorno bipolar como por los medicamentos antipsicóticos utilizados para tratar estas enfermedades. Diferentes fármacos antipsicóticos pueden tener diferentes efectos.

Los cambios estructurales del cerebro causados por los fármacos antipsicóticos utilizados para tratar la esquizofrenia y el trastorno bipolar son similares en su tipo a los cambios estructurales del cerebro causados por los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson, la epilepsia y otras enfermedades cerebrales, y es un error caracterizarlos como una indicación de que estos fármacos son peligrosos. Muchos medicamentos ampliamente considerados como beneficiosos son eficaces precisamente por su impacto estructural en la parte del cuerpo que tratan.

También es importante estudiar los cambios cerebrales causados por los fármacos antipsicóticos porque pueden arrojar luz sobre cómo funcionan estos fármacos y/o predecir el riesgo de efectos secundarios. Además, las ventajas del uso de antipsicóticos deben considerarse en el contexto de las considerables repercusiones de no utilizarlos, que incluyen una mortalidad temprana y un mayor riesgo de arresto, encarcelamiento, falta de vivienda, victimización y violencia, incluido el suicidio.

Antecedentes

Los hallazgos de que los fármacos antipsicóticos producen cambios estructurales en el cerebro no deberían sorprendernos. Se sabe que la esquizofrenia y el trastorno bipolar producen cambios estructurales en el cerebro como parte del proceso de la enfermedad; es razonable esperar que los fármacos que tratan eficazmente las enfermedades hagan lo mismo.

Algunos opositores a la medicación antipsicótica malinterpretan estas investigaciones, argumentando que los cambios cerebrales demuestran que los fármacos antipsicóticos son peligrosos y no deberían utilizarse. Por el contrario, los cambios estructurales del cerebro son el resultado de los medicamentos para muchos trastornos cerebrales y están asociados a su eficacia. Se ha demostrado que la levodopa, un pilar del tratamiento de la enfermedad de Parkinson para controlar el temblor, produce algunos cambios en las mitocondrias celulares y degeneración neuronal. El fenobarbital, ampliamente utilizado durante muchos años para reducir los ataques en algunas formas de epilepsia, ha demostrado producir «efectos duraderos en la estructura fina de las células» del cerebelo. Y la difenilhidantoína, también utilizada habitualmente para reducir los ataques en la epilepsia, ha demostrado producir «marcados cambios distróficos en los axones de las células de Purkinje» e interferir en la formación de los procesos neuronales. Los fármacos utilizados para tratar enfermedades de otras partes del cuerpo también pueden provocar cambios estructurales en esas partes. Algunos fármacos utilizados para tratar enfermedades cardíacas, por ejemplo, cambian la estructura del corazón.

Cambios estructurales del cerebro

Hay una considerable investigación en curso sobre los efectos de los fármacos antipsicóticos en la estructura del cerebro, principalmente medicamentos de primera generación como el haloperidol. La mayor parte de los trabajos realizados hasta la fecha se han llevado a cabo en ratas y deben reproducirse en seres humanos, ya que existen variaciones sustanciales entre las especies en cuanto a la estructura y la función del cerebro.

Los siguientes cambios estructurales del cerebro parecen ser causados por los fármacos antipsicóticos.

• Disminución del volumen cerebral con un aumento asociado del volumen de los ventrículos.
  Estos cambios parecen ser causados tanto por el proceso de la enfermedad como por los fármacos antipsicóticos, lo que hace difícil diferenciar sus impactos. Además, los estudios sobre el efecto de los fármacos antipsicóticos han sido inconsistentes, con la mayoría de los estudios mostrando un efecto y una minoría no mostrando ninguno. El estudio más exhaustivo hasta la fecha, realizado por Ho y sus colegas, llevó a cabo repetidas exploraciones cerebrales por resonancia magnética (IRM) en 211 individuos con esquizofrenia durante una media de siete años. Aquellos individuos que tomaban más antipsicóticos presentaban una mayor disminución del volumen de materia gris cerebral.
• Aumento del tamaño del cuerpo estriado.
  Se ha encontrado un aumento del tamaño del cuerpo estriado (compuesto por el caudado y el putamen y parte de los ganglios basales) en estudios de RMN en humanos de individuos que tomaban fármacos antipsicóticos seleccionados, excluyendo la clozapina. Se cree que el aumento de tamaño se debe tanto al aumento del flujo sanguíneo como a los cambios estructurales de las neuronas. No se sabe si este aumento del flujo sanguíneo tiene alguna relación con la eficacia del fármaco o con sus efectos secundarios.
• Aumento de la densidad de las células gliales en la corteza prefrontal.
  La proliferación e hipertrofia gliales de la corteza prefrontal es, según los informes, «una respuesta común a los fármacos antipsicóticos» y puede «desempeñar un papel regulador en el ajuste de los niveles de neurotransmisores o los procesos metabólicos».
• Aumento del número de sinapsis (conexiones entre neuronas) y cambios en las proporciones y propiedades de las sinapsis.
  El aumento del número incluye cambios en la distribución y los subtipos de sinapsis. Los cambios se han encontrado principalmente en el núcleo caudado del cuerpo estriado; hay algunas pruebas de que también pueden producirse en la capa seis de la corteza prefrontal, pero no en otros lugares. Los cambios pueden ser secundarios a los efectos del fármaco antipsicótico sobre los neurotransmisores de la dopamina o el glutamato, pero aún no está claro qué indican. Queda por determinar si están relacionados con la eficacia del fármaco o son un marcador de los efectos secundarios. Si se trata de esto último, el desarrollo de una herramienta para identificar tales cambios en individuos vivos podría proporcionar un marcador temprano de discinesia tardía y, por tanto, indicar qué individuos no deberían tomar estos fármacos. La mayoría de estos estudios se han llevado a cabo en ratas; aún no se sabe hasta qué punto los hallazgos son aplicables a los seres humanos.
• Disminución de la materia gris en el lóbulo parietal asociada a una disminución de las células gliales pero sin disminución de las neuronas.
  Esta investigación se ha llevado a cabo en monos administrándoles fármacos antipsicóticos y evaluando después el efecto en el cerebro.
• Muchos de estos estudios evaluaron los efectos del haloperidol (Haldol), un antipsicótico de primera generación.
  Se han realizado menos estudios con antipsicóticos de segunda generación que con medicamentos de primera generación. Los que se han realizado sugieren que los efectos sobre la estructura cerebral pueden ser algo diferentes. Por ejemplo, un estudio de los Países Bajos (van Haren et al.) informó de que los antipsicóticos de primera y segunda generación producían efectos muy diferentes en la estructura cerebral.
• Cambios en la sustancia blanca.
  Varios estudios han informado de cambios sutiles en la sustancia blanca en asociación con el uso de fármacos antipsicóticos.

CONCLUSIÓN

Aún no se conoce el significado de los cambios cerebrales relacionados con la medicación. Los individuos con esquizofrenia que presentan síntomas más graves suelen tomar dosis más altas de medicación antipsicótica y también presentan más cambios estructurales cerebrales. Queda por establecer si los cambios cerebrales se deben a la gravedad de los síntomas o a la mayor dosis de antipsicóticos y si -en caso de ser esto último- los cambios cerebrales son, en última instancia, útiles o perjudiciales.

El doctor David Lewis, uno de los principales investigadores de la esquizofrenia, resumió la situación al comentar el estudio de Ho y sus colegas:

¿Las reducciones del volumen cerebral asociadas a los medicamentos antipsicóticos perjudican la función o están relacionadas con los beneficios terapéuticos de estos medicamentos . . . ? (Los) hallazgos de Ho y sus colegas no deben interpretarse como una indicación para interrumpir el uso de medicamentos antipsicóticos como tratamiento de la esquizofrenia. Pero sí ponen de relieve la necesidad de vigilar estrechamente los beneficios y los efectos adversos de estos medicamentos en pacientes individuales, de prescribir la cantidad mínima necesaria para lograr el objetivo terapéutico, de considerar la adición de enfoques no farmacológicos que puedan mejorar los resultados, y de continuar la búsqueda de nuevos medicamentos antipsicóticos con mecanismos de acción diferentes y una relación beneficio-daño más favorable.