Cancer Network habló con el doctor Rahul Aggarwal, profesor adjunto de medicina en la División de Hematología y Oncología de la Universidad de California en San Francisco. El Dr. Aggarwal está especializado en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y de imagen para pacientes con cáncer de próstata avanzado. Él y sus colegas han publicado recientemente un estudio que indica que el cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas -una forma mortal de cáncer de próstata avanzado- es más común de lo que se creía. El estudio se publica en el Journal of Clinical Oncology.

Entrevistado por Anna Azvolinsky

Cancer Network: En primer lugar, antes de su estudio, ¿qué se sabía sobre la epidemiología del cáncer de próstata en relación con su investigación? ¿Con qué frecuencia se diagnostica el cáncer de próstata en fase inicial y en fase avanzada, y también los cánceres de próstata neuroendocrinos de células pequeñas que usted examinó en su trabajo?

Dr. Aggarwal: Gracias por la pregunta y por la oportunidad de discutir nuestro estudio. En general, pensamos que la forma descrita anteriormente de cáncer neuroendocrino de células pequeñas, el tipo que existe en el momento del diagnóstico (lo que llamaríamos cáncer de próstata neuroendocrino de novo), es una entidad bastante rara. Ha habido múltiples publicaciones anteriores que informan de una incidencia de menos del 1%, por lo que se trata de un número bastante reducido de pacientes con cáncer de próstata.

En nuestro estudio descubrimos que cuando examinamos a pacientes ya diagnosticados de adenocarcinoma de próstata (el cáncer de próstata más común) que son tratados posteriormente con una serie de terapias hormonales (un tratamiento estándar para el cáncer de próstata), el cáncer se vuelve resistente a esas terapias hormonales y se extiende a otras partes del cuerpo -más comúnmente el hueso o los ganglios linfáticos. Cuando hacemos una biopsia de los tumores que residen en esas nuevas localizaciones, observamos una incidencia mucho mayor de cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas. Así, en nuestra publicación en JCO, informamos de una incidencia del 17%. Si se compara con el menos del 1% de casos que se ven en el momento del diagnóstico, está claro que el cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas asociado o emergente al tratamiento es mucho más común de lo que se pensaba.

Cancer Network: ¿Qué les llevó a usted y a sus colegas a examinar inicialmente la frecuencia de este cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas, que se creía raro, entre las personas diagnosticadas y tratadas de cáncer de próstata?

Dr. Aggarwal: Es interesante, porque este esfuerzo original no estaba necesariamente orientado a estudiar sólo el cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas. En realidad, se trataba de biopsiar a cualquier paciente con un tumor metastásico accesible que fuera resistente a las hormonas y de comprender los mecanismos de resistencia: ¿Cómo se vuelve el cáncer de próstata resistente a la terapia hormonal, y cuáles son los próximos objetivos terapéuticos que podemos perseguir con esa información? Se trataba de un gran proyecto multiinstitucional financiado por Movember, Stand Up 2 Cancer y la Fundación del Cáncer de Próstata.

Sucedió que, mientras hacíamos estas biopsias y teníamos una revisión patológica central de las mismas, nos dimos cuenta de que estábamos viendo muchos más casos de cánceres de próstata neuroendocrinos de células pequeñas de los que habríamos esperado ver. Así que creo que a medida que el proyecto crecía, esto se convirtió en uno de los focos centrales del proyecto, para caracterizar la incidencia de este tipo de tumor y, por supuesto, para describir los perfiles genéticos y de expresión génica de estos tumores.

Una de las ventajas de nuestro estudio es que no teníamos ningún criterio de preselección; no se trataba de pacientes que hubieran sido diagnosticados previamente con cánceres de próstata neuroendocrinos de células pequeñas. Realmente inscribimos una serie consecutiva de pacientes en todas las instituciones, y los criterios eran bastante amplios: había que tener un cáncer de próstata metastásico que se hubiera vuelto resistente a la terapia estándar de reducción de la testosterona. Y luego inscribimos a los pacientes e hicimos una revisión central de la patología para conocer realmente si, de hecho, el tumor parecía tener características neuroendocrinas de células pequeñas. Así que, en cierto sentido, hubo un enfoque no sesgado o menos sesgado, pero probablemente seguimos seleccionando a los pacientes que tenían tumores que eran accesibles para las biopsias. Eso podría haber enriquecido a un grupo de pacientes de mayor riesgo; sin embargo, da una idea bastante real de la incidencia de este tipo de tumor en el entorno resistente a las hormonas.

Cancer Network: Ha mencionado que se trata de un estudio multicéntrico y ha descrito los tipos de pacientes inscritos. ¿Hay algo más sobre el diseño de su estudio que sea importante mencionar?

Dr. Aggarwal: El diseño del estudio consistió en tomar hombres que habían estado en terapia hormonal cuando el cáncer progresó. Hicimos pruebas de imagen estándar, que suelen incluir una imagen del hueso, así como un TAC para determinar dónde se había extendido el cáncer de próstata. A continuación, un radiólogo intervencionista realizaba biopsias de tumores metastásicos y revisaba todas las exploraciones para determinar si había un punto accesible para la biopsia. Eso, en sí mismo, requería una buena cantidad de experiencia, especialmente con manchas de cáncer en el hueso.

Históricamente, ha sido muy difícil acceder a estos tumores en el hueso porque es un lugar difícil de biopsiar. Pero con la formación y la experiencia adecuadas, la mayoría de las veces logramos obtener muestras de tumores de estas biopsias óseas metastásicas. Y eso nos permite realmente comprender la biología del cáncer en esta fase. Así que, operativamente, a las pacientes se les hizo una biopsia en el momento en que su cáncer se hizo resistente a las hormonas. Posteriormente se les hizo un seguimiento, y eso fue importante.

Hicimos un seguimiento cada 3 meses, incluso para los resultados de supervivencia a largo plazo. Eso es lo que nos permitió recoger algunos de estos resultados en el artículo que publicamos. Recogimos el tratamiento posterior que recibieron los pacientes. En aquel momento existía la opción de que los pacientes se sometieran a una segunda biopsia en el momento en que su cáncer se volviera resistente a cualquier terapia aplicada. Ese no fue el objetivo de la publicación en JCO, pero es una fuente de investigación en curso, para analizar realmente a los pacientes que tienen estos valiosos pares de biopsias en dos momentos diferentes.

Cancer Network: ¿Cuáles son algunos de los detalles importantes de lo que usted y sus colegas encontraron al analizar los resultados?

Dr. Aggarwal: Creo que hay unos cuantos mensajes para llevar a casa. Uno de ellos es lo que acabamos de comentar, que la incidencia de los cánceres de próstata neuroendocrinos de células pequeñas es mucho mayor de lo que pensábamos. Eso, en sí mismo, es un hallazgo importante. En segundo lugar, no había ninguna característica clínica particular que destacara en cuanto a la detección de estos cánceres de próstata neuroendocrinos de células pequeñas, y para mí eso significa que deberíamos pensar ampliamente en las biopsias tumorales siempre que un tumor sea accesible, para buscar realmente este tipo de tumor en el entorno metastásico resistente a las hormonas. Anteriormente, nuestras directrices de tratamiento pedían que se buscara este tipo de cáncer cuando había características especiales, como manchas de cáncer en el hígado y otras cosas que ocurren con menos frecuencia en el cáncer de próstata. Nuestros resultados sugieren que deberíamos buscar este tipo de cáncer de forma más amplia.

Creo que el otro mensaje para llevar a casa es que el otro gran tema que está surgiendo en el cáncer de próstata es que hay un subconjunto de probablemente el 20% al 30% de los pacientes con enfermedad avanzada resistente a las hormonas que tienen mutaciones en los genes que participan en la reparación del ADN. Se trata de genes como el BRCA, que clásicamente consideramos que desempeñan un papel en algunos cánceres de mama y de ovario, pero que en realidad también están mutados en el cáncer de próstata. Uno de nuestros principales hallazgos fue que encontrar el cáncer de próstata neuroendocrino de células pequeñas era casi mutuamente excluyente con encontrar estas mutaciones de reparación del ADN. Así que esto sugiere que si se piensa en el cáncer de próstata como un pastel completo, estos podrían ser dos rebanadas separadas del pastel: subconjuntos distintos de cáncer de próstata.

Cuando pensamos en la personalización del tratamiento del cáncer de próstata, cuanto más podamos dividir el pastel en subconjuntos distintos y tratar a los pacientes en función de la rebanada del pastel en la que caen, creo que es probable que veamos mejores resultados para los pacientes en este entorno. Y el último punto a tener en cuenta es parte del trabajo que realizamos sobre el perfil de expresión genética: qué genes se activan o desactivan. Algunos de los análisis más sofisticados de las vías genéticas señalaron el camino hacia posibles objetivos de tratamiento para este grupo de pacientes. Hay un trabajo en curso como seguimiento del estudio, para desarrollar ensayos clínicos y nuevos medicamentos particularmente basados en los datos de este estudio. para mejorar los resultados y realizar ensayos clínicos específicamente para este grupo de pacientes, para ver si podemos tener un impacto.

Cancer Network: ¿Algo más sobre las implicaciones de este trabajo? Qué más están haciendo usted y sus colegas ahora para dar seguimiento a estos resultados?

Dr. Aggarwal: Creo que la pieza del ensayo clínico es importante aquí. Y también la ampliación de estos resultados y las implicaciones más allá de sólo para las instituciones académicas que tienen experiencia en hacer este tipo de biopsias, para encontrar realmente marcadores no invasivos de esta enfermedad. ¿Existen pruebas de imagen o análisis de sangre que puedan detectar este tipo de cáncer de próstata? Eso facilitaría el diagnóstico en lugar de tener que hacer biopsias de tumores en todos los pacientes, porque ciertamente hay muchos pacientes que no tienen una lesión que podamos biopsiar.

Así que probablemente nos estamos perdiendo pacientes para estudiar cuando nos basamos únicamente en la biopsia. Hay mucho trabajo en curso para entender realmente esa parte de esto, para ampliar la detección a una población de pacientes más amplia. Eso sería enormemente beneficioso para detectar esto, así como para pensar en cómo podríamos acumular pacientes de manera eficiente para los ensayos clínicos. Cuanto más fácilmente podamos encontrar estos tumores, cuanto menos invasivos podamos encontrarlos, mejor serán estos tipos de estudios y, en última instancia, los resultados para este grupo de pacientes.