Carrera como actor: Aunque Jackass originalmente sólo se emitió durante tres temporadas en MTV, de octubre de 2000 a febrero de 2002, dio lugar a una franquicia de gran éxito, que incluye cuatro largometrajes lanzados por Paramount Pictures: Jackass: The Movie (2002), Jackass Number Two (2006), Jackass 3D (2010) y Jackass Presents: Bad Grandpa (2013). También inspiró varios programas derivados protagonizados por varios miembros del reparto de Jackass, como Wildboyz (2003-2006), Viva La Bam (2003-2005), Homewrecker (2005), Bam’s Unholy Union (2007) y Dr. Steve-O (2007). Además, en 2007 salió a la venta el videojuego Jackass: The Game, en el que Knoxville aparece como él mismo.

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Los papeles protagonistas de Knoxville en la franquicia Jackass le ayudaron a aumentar su popularidad y a conseguir otros papeles como actor. Algunas de las películas en las que ha participado son Men in Black II (2002), en la que interpretó a un alienígena de dos cabezas; Walking Tall (2002), protagonizada por The Rock; y Lords of Dogtown (2005). Ha protagonizado películas como (2005), donde interpretó al personaje principal; The Dukes of Hazzard (2005), en la que actuó junto a Seann William Scott; The Ringer (2005); Nature Calls (2012); The Last Stand (2013); Movie 43 (2013); Elvis & Nixon (2016); y Skiptrace (2016). Ha sido nominado a un American Comedy Award, así como a varios MTV Awards y Teen Choice Awards.

También ha trabajado en varios proyectos como actor de doblaje, incluyendo la voz de Leonardo en la película Teenage Mutant Ninja Turtles (2014); una aparición como él mismo en Padre de familia; y la voz de Johnny Krill, un entusiasta de los deportes extremos, en un episodio de 2012 de los dibujos animados Bob Esponja SquarePants.

Créditos como productor: Fuera de la actuación, Knoxville es un prolífico productor. Es copropietario de la productora Dickhouse Productions con Jeff Tremaine y Spike Jonze (de la franquicia Jackass). Otros proyectos fuera de la franquicia Jackass que Dickhouse ha producido son The Birth of Big Air (2010), un documental para ESPN sobre Mat Hoffman, y The Wild and Wonderful Whites of West Virginia (2010). Knoxville formó una nueva productora, Hello Junior, en mayo de 2014 junto con el productor ejecutivo de Jackass, Derek Freda. Hello Junior llegó a firmar un acuerdo exclusivo de dos años con Paramount Pictures.