Targeting JAK

Los inhibidores de la Janus kinase (JAK) son pequeñas moléculas de aproximadamente 400 Da que podrían administrarse como medicamentos orales. Además, son fáciles de alcanzar el interior de las células e inhiben directamente las moléculas de señalización intracelular (Jegatheeswaran et al., 2019). Los diferentes inhibidores de JAK tienen diferentes objetivos: Tofacitinib se dirige a JAK1-JAK3, Baricitinib se dirige a JAK1 y JAK2, Upadacitinib y Filgotinib se dirigen a JAK1, Peficitinib se dirige a JAK3 y JAK1, y Decernotinib se dirige a JAK3 (Jegatheeswaran et al., 2019). Los resultados de los ensayos clínicos de fase IIb y fase III demostraron una eficacia clínica y seguridad significativas de Tofacitinib (5 y 10 mg bid) en pacientes con AR (Tanaka et al., 2015; van der Heijde et al., 2013; Lee et al., 2014). En comparación con el placebo y el MTX, se observaron tasas de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 significativamente mayores en los dos brazos de tratamiento con Tofacitinib. Algunos participantes también alcanzaron una baja actividad de la enfermedad con DAS28 (PCR) < 3,2 y remisión clínica DAS28 (PCR) < 2,6 en todos los estudios con ambas dosis. Además, el tratamiento combinado con Tofacitinib y MTX no fue inferior al tratamiento con adalimumab y MTX combinados, pero la monoterapia con Tofacitinib no fue inferior a los 6 y 12 meses de duración del tratamiento (Tanaka et al., 2015). En un ECA de fase III ORAL Scan, se evaluó la durabilidad de la respuesta (incluida la eficacia clínica, la progresión estructural y la seguridad) de Tofacitinib en pacientes con AR activa que tienen una respuesta inadecuada a MTX (MTX-IR). Los resultados mostraron resultados de eficacia y seguridad hasta el mes 24 del ECA completado (van der Heijde et al., 2019).

Baricitinib se dirige selectivamente a JAK1 y JAK2. En los ensayos de fase IIb y de fase III, se demostró la eficacia de baricitinib, ya que se alcanzaron ACR20, 50 y 70 más elevados con dosis de 2 y 4 mg de baricitinib (van der Heijde y otros, 2019; Genovese y otros, 2016a; Keystone y otros, 2015). La baja actividad de la enfermedad (DAS28 < 3,2) y la remisión (DAS < 2,6) también fueron evidentes y la dosis de 4 mg logró la máxima eficacia, como se muestra en los resultados clínicos rápidos y significativos. Además, la eficacia de baricitinib más MTX superó la de adalimumab más MTX en pacientes con AR con respuesta inadecuada a MTX (Fleischmann et al., 2017). Fue aprobado en junio de 2018 para el tratamiento de pacientes con AR de moderada a grave con respuesta inadecuada a uno o más fármacos contra el factor de necrosis tumoral (TNFis).

Inhibidor de JAK1 Upadacitinib está diseñado para dirigirse a JAK-1 en lugar de a JAK-2 o JAK-3 con gran potencia. En personas con un fondo estable de MTX pero con una respuesta inadecuada al MTX, Upadacitinib mostró una destacada eficacia clínica en ACR20, ACR50, ACR70 y DAS28CRP (Genovese et al., 2016b). Un estudio de fase IIb de Upadacitinib con rango de dosis (hasta 18 mg dos veces al día) demostró mejoras dependientes de la dosis en pacientes con AR refractarios a los biológicos anti-TNF, lo que fue comparable a otros inhibidores de JAK, como Baricitinib y Tofacitinib (Kremer et al., 2016). En los ensayos de fase IIb y fase III, Upadacitinib (administración de 15 y 30 mg diarios) mostró una mejora significativa en las puntuaciones ACR20, ACR50, ACR70 y DAS28CRP en pacientes con AR con una respuesta inadecuada a los DMARDS y a los biológicos anteriores (Genovese et al., 2016b, 2018a; Burmester et al., 2018). Además, un ensayo clínico de fase III de seguimiento demostró que, en comparación con los que continuaron con sus dosis anteriores de MTX, los pacientes con AR que no toleraban el MTX, cambiaron a monoterapia con Upadacitinib (15 o 30 mg diarios) sin MTX concomitante, se observó una amplia gama de resultados de eficacia en las indicaciones clínicas y los síntomas (Smolen et al., 2019).

Filgotinib es un inhibidor de JAK1. Los estudios han demostrado que 200 mg es la dosis máxima de respuesta farmacodinámica diaria de Filgotinib, por lo que actualmente se adopta una dosis diaria de Filgotinib que va de 50 a 200 mg en el ensayo de fase IIb DARWIN (Namour et al., 2015). En un ensayo de fase IIb de búsqueda de dosis, Filgotinib de 50, 100 o 200 mg, como tratamiento adicional al MTX en pacientes con AR con una respuesta inadecuada al MTX, provocó efectos claramente dependientes de la dosis y sostenidos en los signos y síntomas de la AR hasta la semana 24 (Westhovens et al., 2017). Otro ensayo de fase IIb de filgotinib mostró resultados dependientes de la dosis, siendo 100 mg bid los más significativos. Se observó un mayor ACR20/50 en todas las dosis a las 12 semanas y se mantuvo a las 24 semanas con la monoterapia de Filgotinib (Vanhoutte et al., 2017; Kavanaugh et al., 2017). En estos estudios, Filgotinib no solo se asocia con una rápida aparición de mejoras en el estado de la AR, sino que también es capaz de lograr mejores resultados informados por los pacientes (PROs) y calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) durante 24 semanas de tratamiento (Genovese et al., 2018b).

Peficitinib se dirige a JAK1 y JAK3, con más selección para JAK3 y rara vez es potente para JAK2. En los ensayos de fase IIb, los pacientes con AR pero refractarios a múltiples DMARDs que recibieron una vez al día 25, 50, 100 o 150 mg respectivamente más DMARDs limitados mostraron una tasa dependiente de la dosis en ACR20 en la semana 12 (Genovese et al., 2017). Y la monoterapia con peficitinib (100-150 mg) demostró eficacia clínica en pacientes con MTX-IR en dosis a las 12 semanas en términos de puntuaciones ACR20, 50 y DAS28 (Vanhoutte et al., 2017; Takeuchi et al., 2016). Se encontraron mayores porcentajes de ACR en pacientes con AR con DMARD- y MTX-IR, aunque sin significación estadística (Kivitz et al., 2017). Así que Peficitinib se recomienda para tratar a pacientes con AR de moderada a severamente activa que muestran una respuesta inadecuada o son intolerantes al MTX u otros DMARDs. Decernotinib se dirige selectivamente a JAK3. En un estudio de fase II/IIb, se constató la eficacia de Decernotinib (50-150 mg bid) en monoterapia, con puntuaciones ACR 20/50/70 y DAS28 significativas, en comparación con el placebo, en pacientes con un tratamiento con DMARDs sin éxito (Fleischmann et al., 2015). Además, también se ha encontrado eficacia y seguridad clínica en combinación con Decernotinib y MTX en ensayos de fase II/IIb de control aleatorio (Genovese et al., 2016c). En el posterior ensayo multicéntrico aleatorizado de fase IIb, se adoptó la IRM para evaluar los cambios patológicos articulares tempranos. Decernotinib (100, 150, 200 mg q.d. o 100 mg b.i.d.) en combinación con DMARDs estables administrados redujo la sinovitis y la osteítis evaluadas por RM en pacientes con AR que no respondían a un único DMARD y hubo una respuesta dependiente de la dosis en las puntuaciones ACR20/50/70, DAS28 y el sistema de puntuación de la RM (Genovese et al., 2016d).