Infecciones oportunistas

Debido a las mayores tasas de infecciones oportunistas por P jirovecii y CMV observadas en los ensayos clínicos con diversos inhibidores de PI3K, deben considerarse medidas de vigilancia y profilaxis infecciosa. No se han producido muertes relacionadas con la PJP en pacientes que recibían profilaxis contra la PJP; por lo tanto, ahora se recomienda que se proporcione profilaxis contra la PJP con trimetoprim/sulfametoxazol a todos los pacientes mientras reciban tratamiento con inhibidores de la PI3K. La dapsona o la atovacuona pueden sustituirse si el paciente no puede tomar los antibióticos sulfonamídicos. El tratamiento empírico de los pacientes que presentan infiltrados pulmonares e hipoxia, especialmente los que no reciben profilaxis, debe incluir el tratamiento de la PJP hasta que se descarte esta etiología en la broncoscopia o el lavado broncoalveolar.

El estado del CMV debe evaluarse mensualmente, y los pacientes con viremia sintomática por CMV o daño en órganos finales (p. ej., hepatitis, colitis, neumonitis, retinitis) deben suspender el tratamiento con inhibidores de PI3K e iniciar tratamiento antiviral con ganciclovir o valganciclovir. Si los niveles de CMV aumentan en pacientes asintomáticos, puede considerarse la posibilidad de mantener idelalisib e iniciar ganciclovir o valganciclovir empíricos.

Hipertensión

Se han observado tasas significativas de hipertensión de grado 3 o superior con el inhibidor de la isoforma α/Î’ predominante de PI3K copanlisib, como se ha descrito anteriormente. Las recomendaciones del prospecto de la FDA proporcionan orientación sobre el tratamiento de la hipertensión asociada a copanlisib. En particular, copanlisib se administra por vía intravenosa los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días, a diferencia de la dosis oral continua de dos días de idelalisib. Dadas las diferencias en la monitorización entre la administración intravenosa intermitente y la oral continua, será necesario cierto juicio clínico para extrapolar las directrices a otros agentes en desarrollo. Para copanlisib, las directrices recomiendan suspender la administración para cualquier presión arterial previa a la dosis de 150/90 mm Hg o superior hasta que la presión arterial se reduzca a menos de 150/90 mm Hg en dos mediciones consecutivas separadas por al menos 15 minutos. Para una presión arterial posterior a la dosis de 150/90 mm Hg o superior que requiera tratamiento antihipertensivo, la información de prescripción recomienda considerar una reducción de la dosis, y si hay consecuencias que pongan en peligro la vida, recomienda la interrupción de copanlisib.

Otros inhibidores de PI3K en desarrollo pueden administrarse diariamente por vía oral, en lugar de por vía intravenosa semanal. También puede considerarse la adaptación de las recomendaciones para otros agentes dirigidos, como las de algunos inhibidores de la angiogénesis. La presión arterial debe estar controlada (< 140/90 mm Hg) antes de iniciar el tratamiento y debe vigilarse durante la primera semana de terapia. Para la hipertensión de grado 2 (140-159/90-99 mm Hg) relacionada con los inhibidores de la PI3K, está indicado el inicio de la terapia antihipertensiva con un agente apropiado, teniendo en cuenta cualquier otra comorbilidad que pueda tener el paciente. En el caso de la hipertensión de grado 3 (> 160/100 mm Hg, pero sin evidencia de daños en los órganos finales o consecuencias que pongan en peligro la vida del paciente), debe iniciarse el tratamiento antihipertensivo con un seguimiento temprano (no más tarde de 1 semana). La hipertensión severa (> 200/110 mm Hg) o la evidencia de daño en los órganos finales debe provocar la interrupción inmediata de la terapia y considerar fuertemente el ingreso en un entorno de hospitalización hasta que se pueda lograr el control de la presión arterial. Los objetivos de presión arterial también deben tener en cuenta cualquier comorbilidad existente (p. ej., enfermedad arterial coronaria, diabetes) y la trombocitopenia grave que predisponga a una hemorragia hipertensiva.

También deben tenerse en cuenta otras estrategias de gestión, como la monitorización de la proteinuria u otros signos de daño en los órganos finales, la monitorización de la presión arterial en el domicilio y el descarte de otras causas de hipertensión (como una reacción a la infusión).

Hiperglucemia

Se ha observado hiperglucemia con el uso de algunos agentes, en particular el inhibidor de α/Î’ copanlisib (administrado por vía intravenosa) y el paninhibidor buparlisib (administrado por vía oral). Una vez que los agentes sean aprobados por la FDA, es probable que se proporcionen directrices específicas basadas en la experiencia de los ensayos. Las recomendaciones de la información de prescripción de la FDA proporcionan orientación sobre la hiperglucemia en el contexto del uso de copanlisib. Copanlisib debe mantenerse para niveles de glucosa en sangre en ayunas antes de la dosis de ≥ 200 mg/dL. Si los niveles de glucosa antes o después de la dosis son ≥ 500 mg/dL, copanlisib debe reducirse de 60 mg a 45 mg en la primera aparición, reducirse de 45 mg a 30 mg en la segunda aparición y suspenderse si los niveles elevados persisten con una dosis de 30 mg.

Otras recomendaciones generales antes de iniciar los inhibidores de PI3K con una asociación conocida de hiperglucemia incluyen el cribado de los pacientes para detectar antecedentes de diabetes o resistencia a la insulina. En nuestra experiencia, si un paciente tiene un diagnóstico de diabetes, debe establecerse un control conjunto de su glucemia con el médico de cabecera o el endocrinólogo del paciente. Los pacientes con diabetes no controlada no suelen ser candidatos a la terapia con inhibidores de PI3K que se sabe que causan hiperglucemia. Las reducciones de dosis de los inhibidores de PI3K serán específicas para cada fármaco. Puede considerarse el cambio a un inhibidor de PI3K alternativo (o a una clase de fármaco alternativo) si se dispone de un agente apropiado aprobado por la FDA.

Efectos neuropsiquiátricos

Se ha observado ansiedad, depresión y confusión con los inhibidores de PI3K, en particular con buparlisib. En nuestra experiencia, la mayoría de los acontecimientos han sido reversibles y generalmente alteraciones del estado de ánimo de leves a moderadas, y muchos de los pacientes afectados tenían antecedentes de depresión y/o ansiedad. Debe prestarse atención a la detección de antecedentes psiquiátricos, con especial atención a cualquier antecedente de trastorno bipolar o depresión. Los pacientes también deben ser examinados de forma rutinaria para detectar cambios en el estado de ánimo o pensamientos de suicidio u homicidio.

Si los pacientes experimentan síntomas neuropsiquiátricos o del estado de ánimo de grado 2 o superior, debe suspenderse su inhibidor de la PI3K y deben ser evaluados por un psiquiatra, considerando la posibilidad de iniciar una medicación psiquiátrica adecuada, como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina o un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina. Para cuantificar el grado de alteración neuropsiquiátrica pueden utilizarse herramientas como el Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9; para la depresión) o la Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale (GAD-7; para la ansiedad). Los pensamientos suicidas u homicidas deben provocar una evaluación psiquiátrica inmediata.

Conclusiones

La inhibición de PI3K se ha convertido en una estrategia importante en el tratamiento de las neoplasias hematológicas, pero se ha asociado con algunas toxicidades inusuales que surgen como resultado de la inhibición de la vía de PI3K en células no malignas. El conocimiento de la vía, las isoformas y la distribución de las distintas isoformas en los tejidos puede ayudar a los médicos a anticipar las toxicidades. Mientras que los inhibidores de PI3KÎ’ idelalisib y copanlisib son actualmente los únicos inhibidores de PI3K aprobados por la FDA hasta la fecha, otros múltiples inhibidores de varias isoformas están en fase III de pruebas. El conocimiento de los perfiles de toxicidad de los distintos inhibidores puede ayudar a los clínicos a determinar qué agentes serían probablemente mejor tolerados, dadas las comorbilidades de un paciente o la intolerancia previa a los inhibidores de PI3K. Así lo demuestra un interesante ensayo (actualmente en fase de reclutamiento) en el que se está estudiando el uso del inhibidor de PI3KÎ’ umbralisib en individuos previamente intolerantes a la terapia inhibidora de la tirosina quinasa Bruton o de PI3KÎ’. A medida que se disponga de nuevos inhibidores de la PI3K, será importante anticiparse a las toxicidades esperadas e inesperadas asociadas a estos agentes y realizar un cribado de las mismas. Sin embargo, siempre que estos fármacos se utilicen dentro de las directrices de prescripción, se ha comprobado que generalmente proporcionan una combinación de tolerabilidad y eficacia que no se ha visto con muchas terapias citotóxicas anteriores.

Divulgación de información financiera:El Dr. Cohen ha recibido fondos de investigación de Novartis para la investigación de buparlisib, y ha recibido subvenciones de la Fundación de Investigación del Linfoma y de la Sociedad Americana de Hematología. Los doctores Greenwell e Ip no tienen ningún interés financiero significativo ni ninguna otra relación con el fabricante de ningún producto o proveedor de ningún servicio mencionado en este artículo.

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