por Ros Wood

Los agonistas de la GnRH son un grupo de fármacos que se han utilizado para tratar a las mujeres con endometriosis durante más de 20 años . Son versiones modificadas de una hormona natural conocida como hormona liberadora de gonadotropina, que ayuda a controlar el ciclo menstrual.

Todos los agonistas de la GnRH son muy similares desde el punto de vista químico, pero se presentan en diferentes formas:

• inyección trimestral
• inyección mensual
• inyección diaria
• spray nasal

Los nombres, formas y dosis recomendadas de los agonistas de la GnRH utilizados para la endometriosis se muestran en la siguiente tabla.

Cuando se utilizan en combinación con la medicación complementaria (véase más adelante), los agonistas de la GnRH son seguros, eficaces y generalmente bien tolerados por la mayoría de las mujeres.

Cómo actúan

Todos los agonistas de la GnRH actúan exactamente de la misma manera. Cuando se utilizan de forma continuada durante períodos superiores a 2 semanas, detienen la producción de estrógenos mediante una serie de mecanismos. Esto priva a los implantes endometriales de estrógeno, haciendo que se vuelvan inactivos y se degeneren.

La mayoría de las mujeres dejarán de sangrar a los 2 meses de iniciar el tratamiento. Sin embargo, algunas experimentarán 3-5 días de sangrado vaginal o manchado unos 10-14 días después de comenzar el tratamiento.

Debería notar una mejora de sus síntomas a las 4-8 semanas de comenzar el tratamiento, pero algunas mujeres experimentarán un empeoramiento temporal de los síntomas en las primeras 2 semanas. Esto se debe a que el cuerpo tarda un poco en limpiar su producción de hormonas, y durante esta fase los niveles de estrógeno aumentarán y, por tanto, pueden estimular la enfermedad hasta que el efecto estabilizador del agonista de la GnRH entre en acción.

El retorno de la ovulación y la menstruación es muy variable. La mayoría de las mujeres menstruarán en las 4-6 semanas siguientes a la última pulverización de buserelina o nafarelina, o en las 6-10 semanas siguientes a la última inyección de goserelina, leuprorelina o triptorelina.

Dosificación

Agonista de la GnRH
En la actualidad, la duración habitual del tratamiento con un agonista de la GnRH es de 3-6 meses. Sin embargo, en Alemania se ha aprobado un tratamiento de 12 meses con terapia de adición (5 mg de noretisterona al día), y es posible que otros países hagan lo mismo en el futuro.

Un tratamiento de 3 meses puede aliviar los síntomas de dolor con la misma eficacia que uno de 6 meses , pero el tratamiento de 6 meses parece provocar un mayor retraso antes de la reaparición de los síntomas .

El modo de administración y la dosis varían en función del fármaco utilizado, como se muestra en la tabla siguiente.

Nombre genérico	Nombre de la marca	Forma	Dosificación
Buserelina	Suprecur	Spray nasal	Buserelina se presenta en una bomba de spray nasal. La dosis recomendada es de dos pulverizaciones en cada fosa nasal cada 8 horas (3 veces al día).
Buserelina	Suprefact inyectable	Inyección diaria	Las inyecciones diarias de buserelina comienzan con una dosis de 200 microgramos, y aumentan hasta un máximo de 500 microgramos. La dosis final es la mínima necesaria para aliviar los síntomas de dolor.
Goserelina	Zoladex	Inyección mensual o trimestral	La goserelina está incorporada en un pequeño implante biodegradable del tamaño de un grano de arroz. El implante se inyecta bajo la piel de la mitad inferior del abdomen una vez al mes.
Leuprorelina, Leuprolide	Lupron Depot	Inyección mensual	Leuprorelina se presenta en forma de inyección mensual o trimestral que se inyecta bajo la piel del abdomen o del brazo, o a veces en los músculos de las nalgas o los muslos.
Leuprorelina, Leuprolida	Prostap SR	Inyección mensual	Leuprorelina se presenta como una inyección mensual o trimestral que se inyecta bajo la piel del abdomen o del brazo, o a veces en los músculos de las nalgas o los muslos.
Leuprorelina, leuprolida	Enantona	Inyección mensual	Leuprorelina se presenta como una inyección mensual o trimestral que se inyecta bajo la piel del abdomen o del brazo, o a veces en los músculos de las nalgas o los muslos.
Leuprorelina, Leuprolida	Lucrina Depot	Inyección mensual	Leuprorelina se presenta como una inyección mensual o trimestral que se inyecta bajo la piel del abdomen o del brazo, o a veces en los músculos de las nalgas o los muslos.
Leuprorelina, Leuprolida	Trenantone-Gyn	Inyección trimestral	Leuprorelina se presenta como una inyección mensual o trimestral que se inyecta bajo la piel del abdomen o del brazo, o a veces en los músculos de las nalgas o los muslos.
Naferelina	Synarel	Spray nasal	La nafarelina se presenta en una bomba de spray nasal. La dosis recomendada es una pulverización de la bomba en una fosa nasal por la mañana, y una pulverización en la otra fosa nasal por la noche cada día. En algunas mujeres, la dosis recomendada no detiene la menstruación. Si los síntomas persisten en estas mujeres, la dosis puede aumentarse a una pulverización en ambas fosas nasales por la mañana y por la noche.
Naferelina	Synarella	Spray nasal	Nafarelina se presenta en una bomba de pulverización nasal. La dosis recomendada es una pulverización de la bomba en una fosa nasal por la mañana, y una pulverización en la otra fosa nasal por la noche cada día. En algunas mujeres, la dosis recomendada no detiene la menstruación. Si los síntomas persisten en estas mujeres, la dosis puede aumentarse a una pulverización en ambas fosas nasales por la mañana y por la noche.
Triptorelina	Decapeptyl SR	Inyección mensual y trimestral	Triptorelina se presenta como una inyección que se inyecta bajo la piel o en el músculo de la nalga una vez al mes o una vez cada tres meses.
Triptorelina	Gonapeptyl	Inyección mensual	Triptorelina se presenta como una inyección que se inyecta bajo la piel o en el músculo glúteo una vez al mes o una vez cada tres meses.

Debe comenzar su tratamiento en los primeros 2-4 días de su periodo para minimizar la probabilidad de tomar el medicamento estando embarazada. Si existe alguna posibilidad de que esté embarazada, no debe comenzar el tratamiento.

En la mayoría de las circunstancias, no es probable que se quede embarazada mientras utiliza un agonista de la GnRH. Sin embargo, debido a la posibilidad de que se produzca un aborto espontáneo o anomalías en el feto en desarrollo, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales durante el tratamiento (preservativo o diafragma, o ambos).

Medicación complementaria
Muchos ginecólogos recomiendan que también se tome una medicación complementaria para reducir o incluso prevenir los efectos secundarios de los agonistas de la GnRH (véase más adelante). El tratamiento complementario consiste en tomar uno de los siguientes medicamentos al mismo tiempo que un agonista de la GnRH: una dosis baja de estrógenos, una dosis baja de progestágenos o tibolona sola. Las dosis utilizadas son pequeñas, por lo que no reducen la eficacia del agonista de la GnRH.

Si su ginecólogo no le prescribe la terapia de adición, puede solicitarla.

Efectos secundarios

Síntomas de tipo menopáusico
Los efectos secundarios de los agonistas de la GnRH son en gran medida el resultado de los bajos niveles de estrógeno en el organismo, por lo que suelen limitarse a los síntomas asociados a la menopausia.

Los efectos secundarios son comunes, y la mayoría de las mujeres experimentarán al menos uno o dos. La gravedad de los efectos secundarios varía de leve a grave, y algunas mujeres los encontrarán intolerables.

La mayoría de las mujeres experimentarán sofocos o sudores nocturnos o ambos. Los otros efectos secundarios comunes son:

• insomnio
• disminución de la libido
• dolores de cabeza
• alteraciones del estado de ánimo
• sequedad vaginal

.

• disminución del tamaño de los pechos
• aumento del tamaño de los pechos
• acné
• dolores musculares
• mareos
• depresión.

Los síntomas de tipo menopáusico suelen desaparecer al poco tiempo de cesar el tratamiento.

» Consejos para hacer frente a los efectos secundarios de los tratamientos farmacológicos

Delgadez de los huesos
El efecto secundario más grave del tratamiento con un agonista de la GnRH es el adelgazamiento de los huesos, en particular de los huesos de la columna vertebral.

La matriz que compone nuestros huesos se descompone y regenera constantemente. Cuando los niveles de estrógenos en el organismo son bajos, la tasa de descomposición es mayor que la tasa de regeneración, por lo que la matriz ósea se vuelve menos densa o más fina. La disminución de la densidad ósea suele ser de entre un 4 y un 6% al final de un tratamiento de 6 meses.

Se cree que la mayor parte del hueso perdido durante el tratamiento se regenera en los 6 meses siguientes a la finalización del mismo, y que entre 18 y 24 meses después de la finalización del tratamiento probablemente la mayor parte, si no todo, el hueso perdido ha sido reemplazado. Por tanto, un único tratamiento de 6 meses no suele ser perjudicial para las mujeres con una densidad ósea normal. Sin embargo, en mujeres con riesgo de desarrollar la enfermedad, el tratamiento con un agonista de la GnRH podría predisponerlas a desarrollar osteoporosis.

La osteoporosis (huesos frágiles) es una enfermedad grave que puede afectar gravemente a la calidad de vida. En su forma más grave, los huesos, especialmente los de la columna vertebral y las caderas, se rompen espontáneamente. En su forma menos grave, los huesos pueden ser más propensos a romperse. La mayoría de nosotras desarrollamos algún grado de osteoporosis después de la menopausia, por lo que es importante que perdamos la menor densidad ósea posible antes de la menopausia.

El factor de riesgo más importante para la osteoporosis es un historial de la enfermedad en un familiar cercano, como la abuela o la madre. Si puede estar en riesgo de desarrollar osteoporosis, debe considerar la posibilidad de someterse a una densitometría ósea antes de iniciar el tratamiento.

Beneficios de la terapia de adición
La terapia de adición puede reducir los efectos secundarios de tipo menopáusico de la terapia con agonistas de la GnRH, lo que puede hacer la vida más tolerable mientras se está en tratamiento. Y lo que es más importante, puede tener beneficios a largo plazo al prevenir o minimizar el adelgazamiento de los huesos asociado al tratamiento con un agonista de la GnRH solo.

Otros
Algunas mujeres experimentarán irritación de la nariz si utilizan una bomba de pulverización de buserelina o nafarelina, o hematomas e irritación de la piel alrededor del lugar de la inyección si utilizan inyecciones de goserelina, leuprorelina o triptorelina.

Eficacia para los síntomas de dolor

Todos los agonistas de la GnRH funcionan de la misma manera, por lo que son igualmente eficaces para hacer retroceder los implantes endometriales y reducir los síntomas de dolor pélvico . Parecen ser al menos tan eficaces como las progestinas para aliviar el dolor.

Uso antes de la cirugía
Los agonistas de la GnRH no deben utilizarse antes de la cirugía para reducir la extensión de la enfermedad peritoneal (implantes superficiales). La reducción del número y el tamaño de los implantes puede dificultar la cirugía al hacer más difícil para el cirujano ver dónde está presente la enfermedad.

El tratamiento con un agonista de la GnRH antes de la cirugía puede reducir la probabilidad de que los endometriomas ováricos vuelvan a aparecer, pero la evidencia es controvertida.

Uso después de la cirugía
Seis meses de tratamiento con agonistas de la GnRH inmediatamente después de la cirugía reducen la tasa de reaparición de los síntomas y aumentan el tiempo que transcurre antes de que éstos vuelvan a aparecer. También es más eficaz para controlar el dolor relacionado con la endometriosis después de la cirugía que el uso de anticonceptivos orales de la misma manera . Los beneficios pueden ser especialmente relevantes para las mujeres con enfermedad peritoneal activa.

Uso en la endometriosis recurrente
Si tiene enfermedad recurrente, es posible que pueda someterse a más ciclos de tratamiento con agonistas de la GnRH, pero la dosis y la duración de los ciclos deben considerarse cuidadosamente para minimizar la probabilidad de perder densidad ósea a largo plazo.

El debilitamiento de los huesos puede ser menos marcado durante un segundo ciclo de tratamiento en comparación con el primero. Además, la terapia de adición puede reducir el riesgo de adelgazamiento óseo y hacer posible un tratamiento repetido, intermitente o incluso continuo durante un máximo de 2 años .

Eficacia para la infertilidad

Los agonistas de la GnRH -como todos los tratamientos hormonales para la endometriosis- no mejoran sus posibilidades de concebir, sin ninguna técnica reproductiva, por lo que no deben utilizarse como tratamiento para la infertilidad.

Siguiendo la pista

Deberá visitar a su ginecólogo unas 6-8 semanas después de comenzar su tratamiento con un agonista de la GnRH para comentar la evolución del mismo. No dude en ponerse en contacto con su ginecólogo si tiene algún problema entre las visitas previstas.

Embarazo y lactancia

Los agonistas de la GnRH no deben utilizarse durante el embarazo.
Los agonistas de la GnRH se encuentran en pequeñas cantidades en la leche materna, por lo que no deben utilizarse durante la lactancia.

Interacciones

Los agonistas de la GnRH pueden interactuar con otros medicamentos. Informe a su médico sobre cualquier medicación que esté tomando, incluidos los medicamentos no recetados, como las terapias complementarias o la fitoterapia.

1. Schweppe K-W, Hummelshoj L. Recomendaciones sobre el uso de GnRH en el tratamiento de la endometriosis. En: Lunenfeld B (ed). GnRH Analogs in Human Reproduction. Reino Unido: Francis & Taylor, 2005:53-66.
2. Ihara M, Uemura H, Yasui T, et al. Efficacy of every-other-day administration of conugated equine estrogen and medroxyprogesterone acetate on gonadotropin-releasing hormone agonists treatment in women with endometriosis. Gynaecol Obstet Invest 2001;52:217-22.
3. Hornstein MD, Yuzpe AA, Burry KA, et al. Prospective randomised double-blind trial of 3 versus 6 months of nafarelin therapy for endometriosis associated pelvic pain. Fertil Steril 1995;63:955-62.
4. Kampe D, Sahl AC, Schweppe K-W. Prä- und postoperative Endometriosetherapie mit GnRH-Agonisten in Depotform: drei- versus sechsmonatige Behandlungsdauer. Zentralbl Gynäkol 2003;125:304.
5. Busacca M, Somigliana E, Bianchi S, et al. Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III-IV: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2001;16(11):2399-2402.
6. Prentice A., Deary AJ, Bland E. Progestágenos y antiprogestágenos para el dolor asociado a la endometriosis. In: The Cochrane Library, número 3. Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2003.
7. Donnez J, Nisolle M, Gillerot S, et al. Ovarian endometrial cysts: the role of gonadotropin-releasing hormone agonist and/or drainage. Fertil Steril 1994;62:63-66.
8. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. El impacto del tratamiento preoperatorio con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina en la escisión laparoscópica de quistes endometriósicos ováricos. Fertil Steril 1996;65:1235-1237.
9. Hemmings R. Combined treatment of endometriosis. Agonistas de la GnRH y cirugía laparoscópica. J Reprod Med 1998;43(3):316-320.
10. Muzii L, Marana R, Caruana P, et al. Administración postoperatoria de anticonceptivos orales combinados monofásicos tras el tratamiento laparoscópico de endometriomas ováricos: un ensayo prospectivo y aleatorio. Am J Obstet Gynecol 2000;183:588-592.
11. Uemura T, Yoshikata H, Ishikawa M, et al. Effects of pre-treatment with GnRH-Agonists on bone mineral density in patients with endometriosis. 5th International Symposium on GnRH-Analogues in Cancer and Humann Reproduction, Geneva, Switzerland, 1999: abstract 45.
12. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Regulación hipofisaria a largo plazo antes de la fertilización in vitro (FIV) para mujeres con endometriosis. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas 2006; Número 1.

Gracias a las siguientes personas por revisar este artículo antes de su publicación

Karl-Werner Schweppe, Profesor y Jefe de Departamento, Clínica Ammerland, Alemania
Andrew Prentice, Profesor Titular de Universidad y Ginecólogo Consultor, Universidad de Cambridge, Reino Unido
Bruno Lunenfeld, Profesor Emérito, Universidad Bar Ilan, Israel