Introducción

La importancia del endometrio para el desarrollo y mantenimiento del embarazo está claramente demostrada. Sin embargo, no está claro qué factores endometriales son relevantes (1). El examen histológico en las parejas que desean concebir tiene poco sentido, ya que sería necesaria una biopsia. En la evaluación ecográfica transvaginal se valoran el grosor del endometrio, el patrón del eco y la perfusión endometrial (2). El análisis ecográfico del grosor del endometrio (EMT) es el más común, ya que es la técnica más fácil y mejor reproducible.

La importancia del grosor del endometrio se ha investigado en numerosos estudios y en meta-análisis. Las investigaciones se limitan esencialmente a los tratamientos de fecundación in vitro (FIV) con terapia de estimulación de alta dosis y al tratamiento de inseminación intrauterina (IIU) con diferentes regímenes de estimulación ovárica.

En los tratamientos de FIV, un endometrio delgado se asocia con menores tasas de embarazo. La tasa de embarazo clínico se relaciona con una menor probabilidad de embarazo si el grosor del endometrio es ≤7 mm (OR 0,42; IC 95%: 0,27, 0,67) (3). Los datos relativos a un endometrio grueso no son tan claros. Un estudio anterior describió una reducción de las tasas de embarazo en mujeres con un endometrio >14 mm (4), mientras que otros estudios no hallaron una disminución o incluso encontraron un aumento de las tasas de embarazo (5-7).

En las mujeres sometidas a IIU con dosis bajas de estimulación, no parece existir tal relación. En un metaanálisis reciente con tratamientos de IIU combinados con una estimulación con gonadotrofina, citrato de clomifeno o inhibidores de la aromatasa, no hubo evidencia de una diferencia en la TEM entre las mujeres que concibieron y las que no concibieron (MDrandom: 0,51, IC 95%: -0,05, 1,07) (8).

Debido a que se utilizaron tratamientos de estimulación ovárica, los resultados de estos estudios no pueden transferirse a la situación sin estimulación. Como resultado, los hallazgos del estudio sólo tienen un uso limitado en un estudio de fertilidad para evaluar la relevancia del endometrio como causa de esterilidad.

En base a esto, investigamos la tasa de embarazo en función del grosor del endometrio utilizando el modelo de FIV de ciclo natural (NC-IVF), en el que no se administró ninguna estimulación ovárica excepto la inducción de la ovulación con gonadotropina coriónica humana, hCG, y suplementos de progesterona en la fase lútea.

Dado que se definieron estrictos criterios de inclusión y exclusión, como la transferencia de un solo embrión, y por lo tanto se pudieron excluir numerosos factores de confusión sobre la tasa de embarazo, este puede ser el primer estudio que también permite una estimación cautelosa de la importancia del grosor del endometrio para un evento de embarazo en un ciclo espontáneo.

Métodos

Población de estudio y participantes

El estudio retrospectivo y observacional de un solo centro se realizó entre 2011 y 2016. Se examinó a un total de 225 mujeres, de 18 a 42 años de edad, con ciclos menstruales regulares (de 24 a 32 días) y concentraciones basales de FSH <10 UI/L sometidas a su primer tratamiento de ciclo de FIV con transferencia de un solo embrión. A las mujeres se les ofreció tanto la FIV-CN como la FIV convencional, pero ellas mismas decidieron qué terapia preferían. Se excluyeron las mujeres sin transferencia, con endometriosis >rAFS II° (revisada por la Sociedad Americana de Fertilidad) (diagnosticada por laparoscopia o análisis clínicos y ecográficos), con miomas diagnosticados por ecografía o, en caso de que la ecografía no fuera concluyente, por histeroscopia, y con recogida de esperma mediante extracción de esperma testicular (TESE).

Las pacientes de FIV-CN fueron controladas mediante ecografía y análisis de las concentraciones de hormona luteinizante (LH) y E2. Cuando el diámetro del folículo alcanzaba al menos 18 mm y se esperaba que la concentración de E2 fuera ≥800 pmol/L, se administraban 5000 UI de hCG (Pregnyl®, MSD Merck Sharp & Dohme GmbH, Lucerna, Suiza) y se programaba a las pacientes 36 h después para la recuperación de ovocitos. La TEM se midió en el momento de la aspiración de los ovocitos por diferentes médicos y diferentes ecógrafos. El grosor del endometrio se midió en mm sin números decimales en nuestra rutina clínica, ya que las variaciones intraindividuales e interindividuales no justificaban una medición más precisa. Los folículos se aspiraron sin anestesia y sin analgesia utilizando agujas de un solo lumen de 19G (220 mmHg) como se describe en otro lugar (9). Después de la aspiración, los folículos fueron lavados y aspirados 3 veces cada uno utilizando 2-5ml de medio de lavado con heparina (SynVitro® Flush, Origio, Berlín, Alemania). El volumen de lavado se adaptó en función del tamaño de los folículos. La fecundación se realizó mediante ICSI estándar en todos los casos. Los embriones se transfirieron el día 2 ó 3 después de la aspiración, ya que no era necesario el cultivo a largo plazo con un solo embrión. Las mujeres recibieron apoyo en la fase lútea con progesterona vaginal micronizada. Se analizó la EMT en el momento de la aspiración del folículo, así como las tasas de embarazo bioquímicas y clínicas (definidas como la detección ecográfica de un saco amniótico) y la tasa de nacidos vivos por transferencia de embriones.

El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las recomendaciones del comité ético local del IRB Internal Review Board, Inselspital Bern el 12 de octubre de 2012 (IRB 12-223). Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

Análisis estadístico

El grosor del endometrio se consideró primero como una variable categórica y, por lo tanto, las mujeres se dividieron en dos grupos de grosor del endometrio (≤7 mm frente a >7 mm). Las características basales de las pacientes se compararon para las variables cuantitativas mediante la prueba t, o si no se cumplía el supuesto de normalidad, mediante la prueba no paramétrica de Wilcoxon. Para las variables cualitativas (causa de la infertilidad), se utilizó la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher cuando el tamaño de la muestra era pequeño.

La tasa de embarazo y de nacimientos vivos se comparó mediante una regresión logística. Para cada resultado, primero se evaluó la asociación cruda (no ajustada) entre las categorías de EMT y el resultado. A continuación, se ajustó el modelo en función de los posibles factores de confusión incluyendo en el modelo la edad de la mujer, el día de la aspiración del folículo y el IMC. No se tuvo en cuenta la causa de la infertilidad, ya que se había demostrado en otro estudio, aún no publicado, que la causa de la infertilidad no es un factor pronóstico en la FIV-NC. El grosor del endometrio se consideró entonces como una variable continua y su efecto en el embarazo y en los nacimientos vivos se analizó además mediante una regresión logística. Para cada resultado, primero se evaluó la asociación cruda (no ajustada) y ajustada entre la EMT y el resultado, utilizando el grosor endometrial como término lineal. A continuación, examinamos la linealidad del efecto de la EMT sobre los resultados ajustando un modelo de regresión cuadrática cruda y ajustada y comprobando si la adición de un término cuadrático aumentaba significativamente el ajuste del modelo. Los modelos se compararon mediante pruebas de razón de verosimilitud. El valor P y el intervalo de confianza de los parámetros de los modelos se estimaron utilizando la aproximación normal.

Resultados

Las concentraciones totales de AMH fueron de 12,0 pmol/l . La tasa de embarazo clínico y la tasa de nacidos vivos en función del grosor del endometrio se muestran en las figuras 1, 2. El grosor del endometrio fue de 6 mm en 6 mujeres, de 7 mm en 21, de 8 mm en 31, de 9 mm en 17, de 10 mm en 15, de 11 mm en 9, de 12 mm en 5 y de 16 mm en 1 mujer.

De igual manera, también hubo una tendencia de un mejor ajuste del modelo cuando se modeló una relación cuadrática entre el grosor del endometrio y los nacidos vivos (valor p de una comparación de modelos = 0,08). Los modelos cuadráticos crudos y ajustados indican una disminución de las probabilidades de embarazo para los endometrios más finos pero también para los muy gruesos (valor de p para la relación cuadrática: p cruda = 0,066; p ajustada = 0,093).

Discusión

Resultados principales

Este estudio describe por primera vez la asociación de las tasas de embarazo con el grosor del endometrio en ciclos menstruales no estimulados con transferencias de embriones en fresco. La evaluación se ajustó en función de los principales factores que podrían influir en la posibilidad de embarazo (edad) (10) y en el EMT (día de aspiración e IMC) (11).

Fuerzas y limitaciones

Para minimizar la influencia de posibles variables influyentes, la investigación se llevó a cabo utilizando 105 ciclos de FIV-NC, en los que -como en casi todos los ciclos de FIV-NC- sólo se transfirió un embrión. Un número diferente de embriones no habría permitido comparar las tasas de embarazo. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, en primer lugar, realizamos un análisis retrospectivo y, en segundo lugar, que los estrictos criterios de inclusión y exclusión dieron lugar a un número limitado de participantes. Esta podría ser una razón por la que sólo se alcanzó la significación para el embarazo pero no para la tasa de nacidos vivos.

El grosor del endometrio fue analizado por varios médicos utilizando diferentes aparatos de ultrasonidos. Por lo tanto, y debido a las variaciones intra e interindividuales de las mediciones del endometrio, el EMT se analizó sin números decimales, lo que podría haber afectado a la precisión del análisis.

Definimos la detección ecográfica de un saco amniótico como un embarazo clínico, lo que podría explicar la elevada tasa de abortos espontáneos. Sin embargo, la tasa de abortos espontáneos no pudo asignarse a un grosor endometrial específico.

Interpretación

En todos los estudios publicados hasta la fecha, la asociación del grosor endometrial con la tasa de embarazo se realizó sólo con estimulaciones de FIV de alta dosis, embriones criopreservados (12) o estimulaciones de IIU de baja dosis. Los estudios de FIV sugieren un aumento de la tasa de embarazo con un endometrio >7 mm (3), mientras que los estudios de IIU no lograron demostrar dicha relación (8). Nuestro estudio confirmó la reducción de la tasa de embarazo en las terapias de FIV estimuladas con gonadotrofina con un grosor de endometrio ≤7 mm. Sin embargo, no se pudo confirmar un aumento de la tasa de embarazo en un endometrio especialmente grueso de >11 mm (6), >13 mm (5) o >14 mm (7), como se demostró con las terapias de FIV estimuladas con gonadotrofina. Por el contrario, incluso se observó una tendencia a la disminución de las tasas de embarazo en las mujeres con un endometrio especialmente grueso. En los tratamientos de IIU con dosis bajas de estimulación con gonadotrofina, no se encontró ni un aumento ni una reducción de la tasa de embarazo (8).

La razón de la reducción de las tasas de embarazo en pacientes sometidas a terapias de FIV estimuladas con gonadotrofina con un grosor de endometrio ≤ 7 mm en comparación con un grosor de endometrio >7 mm no está clara. Se ha especulado que las concentraciones de oxígeno de la capa basal del endometrio están aumentadas en pacientes con un endometrio delgado, lo que podría ser perjudicial para la implantación del embrión (13). Se especuló además que los embriones que se desarrollan in vitro son especialmente susceptibles a esta mayor exposición al oxígeno (8).

En los tratamientos de IIU estimulados con hormonas, no existe una correlación significativa entre el grosor del endometrio y la tasa de embarazo (8). Como posible razón de esto, se discutió que los embriones se desarrollan de forma más robusta in vivo y son menos susceptibles a la alta exposición al oxígeno (8). Sin embargo, esta explicación es puramente hipotética. Por lo tanto, podría especularse con que en los tratamientos de IIU estimulados con hormonas un endometrio delgado se asocie con menores tasas de embarazo, pero no se ha podido detectar esta asociación. En el metanálisis de Weiss et al. (8), el análisis primario mostró un endometrio significativamente más delgado en las mujeres que no concibieron (DM: 0,48; IC 95%: 0,18, 0,77). La significación sólo se perdió cuando el cálculo se realizó utilizando un modelo de efectos aleatorios (DM aleatoria: 0,51, IC del 95%: -0,05, 1,07) que se eligió debido a la heterogeneidad de los estudios. Esto plantea la cuestión de si un endometrio delgado también se asocia con menores tasas de embarazo en los tratamientos de IIU estimulada; sin embargo, esta asociación no pudo detectarse debido a la heterogeneidad de los estudios.

Tasas de embarazo también se han estudiado en ciclos naturales modificados con transferencias de embriones congelados-descongelados (12). El grosor medio del endometrio no difirió entre las pacientes que lograron un embarazo en curso y las que no lo hicieron. Sin embargo, las tasas de embarazo en las mujeres con un endometrio de <7 mm (n = 41) fue sólo del 9,8% mientras que en las mujeres con un endometrio de ≥7 mm fue del 21,0% (12). Aunque las diferencias no fueron estadísticamente diferentes, estos datos apoyan la hipótesis de que las tasas de embarazo son más bajas en las mujeres con un endometrio delgado, incluso en ciclos no estimulados.

Es poco probable que las tasas de embarazo más bajas con un endometrio delgado en ciclos no estimulados sean biológicamente plausibles. Es poco probable que la tendencia a un endometrio delgado pueda ser heredada si afecta significativamente a la fertilidad. Por supuesto, existen numerosos factores que conducen a un endometrio delgado o que se asocian a un endometrio delgado y disminuyen las posibilidades de embarazo. Los factores más relevantes son los legrados múltiples (14) y la exposición del útero a la radiación (15). Sin embargo, estos factores son iatrogénicos o se deben a una patología adquirida y, por lo tanto, no pueden explicar la reducción de las tasas de embarazo con un endometrio delgado, como se describe en otros estudios. En nuestro estudio, sólo 1/6 (16,7%) de las mujeres con un grosor endometrial de 6 mm y 4/21 (19,0%) con un grosor endometrial de 7 mm se habían sometido a un legrado y ninguna a una radiación uterina. Por lo tanto, un legrado podría ser una razón para un endometrio delgado en algunas mujeres, pero no en la mayoría.

Por otra parte, se plantea la cuestión de la relevancia de una tasa de embarazo reducida con un endometrio delgado. De las 6 mujeres no embarazadas de nuestro estudio con un grosor endometrial de 6 mm, 3 mujeres se quedaron embarazadas más tarde. Por lo tanto, la relevancia clínica de un endometrio delgado sin una causa reconocible, como los legrados múltiples, etc., es cuestionable.

Si el endometrio de una paciente es muy fino, y si esto puede ser una posible causa de infertilidad, se plantea la cuestión de las posibles opciones terapéuticas. La estimulación con estrógenos difícilmente puede llevarse a cabo en un ciclo espontáneo, ya que las altas concentraciones de estrógenos reducen la liberación de FSH e inhiben la foliculogénesis, además de perjudicar la función endometrial (16). Santamaria et al. (17), desarrollaron un tratamiento con células madre derivadas de la médula ósea, que parece aumentar las posibilidades de embarazo en el síndrome de Asherman refractario y la atrofia endometrial. Es dudoso que una terapia tan compleja y aún experimental sea útil en casos con endometrio fisiológicamente delgado, ya que en estos casos el endometrio es más delgado pero presumiblemente intacto desde el punto de vista funcional.

Las diferencias en los estudios sobre el efecto de un endometrio grueso en la tasa de embarazo son contradictorias. En los estudios de FIV estimulada con gonadotrofina, un endometrio grueso parece estar asociado a una mayor tasa de embarazo (5-7). Sin embargo, no se ha podido demostrar tal dependencia en las terapias de IIU estimuladas con hormonas (8). Incluso se ha encontrado una tendencia a la reducción de la tasa de embarazo. Sin embargo, hay que señalar que este hallazgo se basa en un modelo estadístico que sólo proporciona una tendencia muy vaga hacia una menor tasa de embarazo con un endometrio muy grueso. Además, no se puede definir el grosor que conduce a una menor tasa de embarazo.

Las diferencias de los estudios son apenas explicables. Posiblemente se trate de estados fisiológicamente diferentes de la función endometrial y de la actividad de la FIV, que no permiten comparar los diferentes tratamientos, ya que es probable que el endometrio esté más proliferado y edematoso con la estimulación con gonadotrofinas. También es posible que las diferencias se deban al bajo número de pacientes de nuestro estudio, lo que puede considerarse un punto débil del mismo. Dado que los criterios de inclusión y exclusión fueron muy estrictos para poder examinar una población de pacientes lo más homogénea posible, el número de pacientes es limitado.

En conclusión, el estudio confirmó que el endometrio delgado también se asocia con menores tasas de embarazo en ciclos no estimulados. Por lo tanto, el endometrio delgado debe considerarse un factor pronóstico independiente para lograr un embarazo. Sin embargo, como la tasa de embarazo en las mujeres con endometrio delgado no es nula, sino sólo reducida, el endometrio delgado no debe considerarse como un factor de infertilidad, sino como un factor de reducción de la fertilidad.

Contribuciones de los autores

MvW diseñó el estudio, analizó los datos y preparó el manuscrito. MvW, MF, VM, PS y AK recogieron los datos. MF preparó los datos. MR y GG realizaron las estadísticas. Todos los autores contribuyeron a la recopilación de datos, la interpretación de los resultados y la revisión del manuscrito final.

Financiación

El estudio fue apoyado por una beca de investigación sin restricciones del IBSA Institut Biochimique SA.

Declaración de conflicto de intereses

GG ha recibido honorarios como consultor de MSD, Merck Serono, Glycotope, Ferring, IBSA, VitroLife, Finox, ReprodWissen GmBH, y TEVA GmBH, ZIVA, Abbott, NMC Healthcare; ha recibido honorarios como ponente de Merck Serono, MSD, IBSA, VitroLife, ReprodWissen GmBH y Abbott.

Los restantes autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.

Agradecimientos

Deseamos agradecer a la Dra. Elizabeth Kraemer la revisión y corrección lingüística del manuscrito.