Dinámica del citoesqueleto cerca de las membranasEditar

PIP2 regula la organización, polimerización y ramificación de la actina filamentosa (F-actina) a través de la unión directa a las proteínas reguladoras de la F-actina.

Endocitosis y exocitosisEditar

La primera evidencia que indicaba que los fosfoinosítidos (PIs) (especialmente PI(4,5)P2) son importantes durante el proceso de exocitosis fue en 1990. Emberhard et al. descubrieron que la aplicación de fosfolipasa C específica de PI en células cromafines permeabilizadas con digitonina disminuía los niveles de PI e inhibía la exocitosis desencadenada por el calcio. Esta inhibición de la exocitosis fue preferencial para una etapa dependiente de ATP, indicando que la función de PI era necesaria para la secreción. Estudios posteriores identificaron proteínas asociadas necesarias durante esta etapa, como la proteína de transferencia de fosfatidilinositol, y la fosfoinositol-4-monofosfatasa 5 quinasa tipo Iγ (PIPKγ), que media el restablecimiento de PI(4,5)P2 en la incubación de células permeables de forma dependiente de ATP. En estos estudios posteriores, los anticuerpos específicos de PI(4,5)P2 inhibieron fuertemente la exocitosis, proporcionando así pruebas directas de que PI(4,5)P2 desempeña un papel fundamental durante el proceso de exocitosis de la LDCV (Large dense core vesicle).

A través del uso de la identificación de cinasas/fosfatasas específicas de PI y del descubrimiento de anticuerpos/fármacos/bloqueantes de PI, se investigó ampliamente el papel de PI (especialmente PI(4,5)P2) en la regulación de la secreción. Los estudios que utilizan la sobreexpresión del dominio PHPLCδ1 (que actúa como tampón o bloqueador de PI(4,5)P2), la eliminación de PIPKIγ en las células cromafines y en el sistema nervioso central, la eliminación de PIPKIγ en las líneas celulares beta y la sobreexpresión del dominio de inositol 5-fosfatasa ligado a la membrana de la sinaptojanina 1, sugieren que la secreción de vesículas (vesículas sinápticas y LDCV) se ve gravemente afectada tras la eliminación o el bloqueo de PI(4,5)P2. Además, algunos estudios mostraron una alteración/reducción de la PRL de esas vesículas, aunque el número de vesículas acopladas no se vio alterado tras el agotamiento de PI(4,5)P2, lo que indica un defecto en una etapa de prefusión (etapa de cebado). Los estudios de seguimiento indicaron que es probable que las interacciones de PI(4,5)P2 con CAPS, Munc13 y synaptotagmin1 desempeñen un papel en este defecto de cebado dependiente de PI(4,5)P2.

Vía IP3/DAGEditar

PIP2 funciona como un intermediario en la ], que se inicia por la unión de ligandos a receptores acoplados a proteínas G que activan la subunidad Gq alfa. La PtdIns(4,5)P2 es un sustrato para la hidrólisis por la fosfolipasa C (PLC), una enzima unida a la membrana que se activa a través de receptores proteicos como los receptores α1 adrenérgicos. El PIP2 regula la función de muchas proteínas de membrana y canales iónicos, como el canal M. Los productos de la catalización de PIP2 por la PLC son el inositol 1,4,5-trifosfato (InsP3; IP3) y el diacilglicerol (DAG), que funcionan como segundos mensajeros. En esta cascada, el DAG permanece en la membrana celular y activa la cascada de señales mediante la activación de la proteína quinasa C (PKC). La PKC, a su vez, activa otras proteínas citosólicas fosforilándolas. El efecto de la PKC puede ser revertido por las fosfatasas. El IP3 entra en el citoplasma y activa los receptores de IP3 en el retículo endoplásmico (RE) liso, lo que abre canales de calcio en el RE liso, permitiendo la movilización de iones de calcio a través de canales específicos de Ca2+ hacia el citosol. El calcio participa en la cascada activando otras proteínas.

Fosfolípidos de acoplamientoEditar

Las PI 3-cinasas de clase I fosforilan el PtdIns(4,5)P2 formando fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PtdIns(3,4,5)P3) y el PtdIns(4,5)P2 puede convertirse en PtdIns4P. Las PtdIns4P, las PtdIns(3,4,5)P3 y las PtdIns(4,5)P2 no sólo actúan como sustratos para las enzimas, sino que también sirven como fosfolípidos de acoplamiento que se unen a dominios específicos que promueven el reclutamiento de proteínas a la membrana plasmática y la posterior activación de cascadas de señalización.

• Ejemplos de proteínas activadas por PtdIns(3,4,5)P3 son AKT, PDPK1, Btk1.
• Un mecanismo de efecto directo de PtdIns(4,5)P2 es la apertura de canales de Na+ como función menor en la liberación de la hormona del crecimiento por la hormona liberadora de la hormona del crecimiento.

Canales de potasioEditar

Se ha demostrado que los canales de potasio de rectificación interna requieren el acoplamiento de PIP2 para la actividad del canal.

Receptores acoplados a proteínas GEditar

Se ha demostrado que la PtdIns(4,5)P2 estabiliza los estados activos de los receptores acoplados a proteínas G de clase A (GPCRs) a través de la unión directa, y aumenta su selectividad hacia ciertas proteínas G.

Receptores quinasa acoplados a proteínas GEditar

Se ha demostrado que el PIP2 recluta a la quinasa del receptor acoplado a proteínas G 2 (GRK2) a la membrana uniéndose al lóbulo grande de GRK2. Esto estabiliza la GRK2 y también la orienta de una manera que permite una fosforilación más eficiente del receptor beta adrenérgico, un tipo de GPCR.

RegulaciónEditar

El PIP2 está regulado por muchos componentes diferentes. Una hipótesis emergente es que la concentración de PIP2 se mantiene localmente. Algunos de los factores que intervienen en la regulación de PIP2 son:

• Cinasas de lípidos, Fosfatasas de lípidos
• Proteínas de transferencia de lípidos
• Factores de crecimiento, GTPasas pequeñas
• Adhesión celular
• Interacción célula-célula
• Cambio de volumen celular
• Estado de diferenciación celular
• Estrés celular

.