Está contraindicado el uso concomitante de los siguientes medicamentos:

Cisaprida:Se han notificado acontecimientos cardíacos, incluyendo Torsade de Pointes, en pacientes a los que se les administró conjuntamente fluconazol y cisaprida. En un estudio controlado se observó que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día produjo un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y una prolongación del intervalo QT. El tratamiento concomitante con fluconazol y cisaprida está contraindicado (ver sección 4.3).

Terfenadina: Debido a la aparición de disritmias cardíacas graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se han realizado estudios de interacción. Un estudio con una dosis diaria de 200 mg de fluconazol no pudo demostrar una prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con una dosis diaria de 400 mg y 800 mg de fluconazol demostró que el fluconazol tomado en dosis de 400 mg al día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se toma de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicado (ver sección 4.3). La coadministración de fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día con terfenadina debe ser cuidadosamente vigilada.

Astemizol: La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede disminuir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede dar lugar a una prolongación del QT y a raras apariciones de torsade de pointes. La coadministración de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección 4.3).

Pimozida: Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con pimozida puede dar lugar a la inhibición del metabolismo de la pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida puede dar lugar a una prolongación del QT y a raros casos de torsade de pointes. La coadministración de fluconazol y pimozida está contraindicada (ver sección 4.3).

Quinidina: Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede dar lugar a la inhibición del metabolismo de la quinidina. El uso de quinidina se ha asociado a una prolongación del QT y a raras apariciones de torsades de pointes. La coadministración de fluconazol y quinidina está contraindicada (ver sección 4.3).

Eritromicina: El uso concomitante de fluconazol y eritromicina tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes) y, en consecuencia, de muerte súbita del corazón. La coadministración de fluconazol y eritromicina está contraindicada (ver sección 4.3).

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes otros medicamentos:

Halofantrina: Fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina debido a un efecto inhibidor sobre el CYP3A4. El uso concomitante de fluconazol y halofantrina tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, torsades de pointes) y en consecuencia la muerte súbita del corazón. Esta combinación debe evitarse (ver sección 4.4).

Uso concomitante que debe utilizarse con precaución

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede aumentar la prolongación del QT. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se combinen ambos medicamentos, especialmente con dosis altas de fluconazol (800 mg).

El uso concomitante de los siguientes otros medicamentos conlleva precauciones y ajustes de dosis:

El efecto de otros medicamentos sobre fluconazol

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la coadministración de dosis múltiples de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40%. Un efecto de esta magnitud no debería requerir un cambio en el régimen de dosis de fluconazol en sujetos que reciben diuréticos concomitantes.1

Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina dio lugar a una disminución del 25% en el AUC y a una vida media del fluconazol un 20% más corta. En los pacientes que reciben rifampicina concomitantemente, debe considerarse un aumento de la dosis de fluconazol en cápsulas.

Los estudios de interacción han demostrado que cuando el fluconazol oral se coadministra con alimentos, cimetidina, antiácidos o después de la irradiación corporal total para el trasplante de médula ósea, no se produce una alteración clínicamente significativa de la absorción de fluconazol.

El efecto del fluconazol sobre otros medicamentos

El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoenzimas 2C9 y 3A4 del citocromo P450 (CYP). El fluconazol es también un inhibidor de la isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas que se mencionan a continuación, existe un riesgo de aumento de la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 coadministrados con fluconazol. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se utilicen estas combinaciones y se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes. El efecto inhibidor enzimático del fluconazol persiste 4-5 días después de la interrupción del tratamiento con fluconazol debido a la larga vida media del fluconazol (ver sección 4.3).

Alfentanilo: Durante el tratamiento concomitante con fluconazol (400 mg) y alfentanilo intravenoso (20 μg/kg) en voluntarios sanos el AUC 10 de alfentanilo aumentó 2 veces, probablemente por inhibición del CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amitriptilina, nortriptilina: El fluconazol aumenta el efecto de amitriptilina y nortriptilina. La 5-nortriptilina y/o la S-amitnptilina pueden medirse al inicio de la terapia combinada y después de una semana. La dosis de amitriptilina/nortriptilina debe ajustarse, si es necesario

Anfotericina B: La administración concurrente de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados normales e inmunodeprimidos mostró los siguientes resultados: un pequeño efecto antifúngico aditivo en la infección sistémica con C. albicans, ninguna interacción en la infección intracraneal con Cryptococcus neoformans, y antagonismo de los dos medicamentos en la infección sistémica con Aspergillus. fumigatus. Se desconoce la importancia clínica de los resultados obtenidos en estos estudios.

Anticoagulantes: En la experiencia posterior a la comercialización, al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado acontecimientos hemorrágicos (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena), en asociación con aumentos del tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol simultáneamente con warfarina. Durante el tratamiento concomitante con fluconazol y warfarina el tiempo de protrombina se prolongó hasta 2 veces, probablemente debido a una inhibición del metabolismo de la warfarina a través del CYP2C9. En los pacientes que reciben anticoagulantes de tipo cumarínico o anticoagulantes de indanediona simultáneamente con fluconazol, el tiempo de protrombina debe ser cuidadosamente monitorizado. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.

Benzodiacepinas (de acción corta), es decir, midazolam, triazolam: Tras la administración oral de midazolam, el fluconazol produjo un aumento sustancial de las concentraciones de midazolam y de los efectos psicomotores. La ingesta concomitante de 200 mg de fluconazol y 7,5 mg de midazolam por vía oral aumentó el AUC y la semivida del midazolam 3,7 veces y 2,2 veces, respectivamente. Fluconazol 200 mg diarios administrados simultáneamente con triazolam 0,25 mg por vía oral aumentaron el AUC y la semivida del triazolam 4,4 veces y 2,3 veces, respectivamente. Se han observado efectos potenciados y prolongados del triazolam en el tratamiento concomitante con fluconazol. Si es necesario el tratamiento concomitante con benzodiazepinas en pacientes que están siendo tratados con fluconazol, se debe considerar la posibilidad de disminuir la dosis de benzodiazepinas, y los pacientes deben ser controlados adecuadamente.

Carbamazepina: Fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y se ha observado un aumento de la carbamazepina sérica del 30%. Existe el riesgo de desarrollar toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de carbamazepina en función de las mediciones de concentración/efecto.

Antagonistas del calcio: Ciertos antagonistas de los canales del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) son metabolizados por el CYP3A4. El fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales del calcio. Se recomienda la monitorización frecuente de los acontecimientos adversos.

Celecoxib: Durante el tratamiento concomitante con fluconazol (200 mg diarios) y celecoxib (200 mg) la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron un 68% y un 134%, respectivamente. Puede ser necesaria la mitad de la dosis de celecoxib cuando se combina con fluconazol.

Ciclofosfamida: El tratamiento combinado con ciclofosfamida y fluconazol produce un aumento de la bilirrubina y la creatinina séricas. La combinación puede utilizarse teniendo en cuenta el riesgo de aumento de la bilirrubina y la creatinina séricas.

Fentanilo: Se notificó un caso mortal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, se demostró en voluntarios sanos que el fluconazol retrasaba significativamente la eliminación de fentanilo. Una concentración elevada de fentanilo puede provocar depresión respiratoria. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente por el riesgo potencial de depresión respiratoria. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG CoA reductasa: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando fluconazol se coadministra con inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través del CYP3A4, como atorvastatina y simvastatina, o a través del CYP2C9, como fluvastatina. Si el tratamiento concomitante es necesario, el paciente debe ser observado para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis y la creatinina quinasa debe ser monitoreada. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa deben suspenderse si se observa un aumento marcado de la creatinina quinasa o se diagnostica o sospecha de miopatía/rabdomiólisis.

Ibrutinib: Los inhibidores moderados del CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de ibrutinib y pueden aumentar el riesgo de toxicidad. Si no puede evitarse la combinación, reduzca la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día (dos cápsulas) mientras dure el uso del inhibidor y proporcione una estrecha vigilancia clínica.

Olaparib: Los inhibidores moderados del CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; no se recomienda su uso concomitante. Si no se puede evitar la combinación, limitar la dosis de olaparib a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (es decir, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus):

Ciclosporina: El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Durante el tratamiento concomitante con fluconazol 200 mg diarios y ciclosporina (2,7 mg/kg/día) se produjo un aumento de 1,8 veces en el AUC de ciclosporina. Esta combinación puede utilizarse reduciendo la dosis de ciclosporina en función de la concentración de ciclosporina.

Everolimus: Aunque no se ha estudiado in vivo o in vitro, fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de everolimus a través de la inhibición del CYP3A4.

Sirolimus: El fluconazol aumenta las concentraciones plasmáticas de sirolimus presumiblemente por la inhibición del metabolismo de sirolimus vía CYP3A4 y P-glicoproteína. Esta combinación puede utilizarse con un ajuste de la dosis de sirolimus en función de las mediciones del efecto/concentración.

Tacrolimus: Fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus administrado por vía oral hasta 5 veces debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus a través del CYP3A4 en los intestinos. No se han observado cambios farmacocinéticos significativos cuando se administra tacrolimus por vía intravenosa. El aumento de los niveles de tacrolimus se ha asociado con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus administrada por vía oral debe disminuirse en función de la concentración de tacrolimus.

Losartán: El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74) que es el responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina Il que se produce durante el tratamiento con losartán. Los pacientes deben tener su presión arterial monitorizada continuamente.

Metadona: El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de la metadona. Puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos: La Cmáx y el AUC de flurbiprofeno aumentaron un 23% y un 81%, respectivamente, cuando se coadministró con fluconazol en comparación con la administración de flurbiprofeno solo. Del mismo modo, la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo aumentaron un 15% y un 82%, respectivamente, cuando se coadministró fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg) en comparación con la administración de ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se ha estudiado específicamente, fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan por CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda un control frecuente de los efectos adversos y la toxicidad relacionados con los AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINE.

Fenitoína: El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración repetida concomitante de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa, provocó un aumento del AUC24 de la fenitoína en un 75% y del Cmin en un 128%. Con la coadministración, los niveles de concentración de fenitoína en suero deben ser monitorizados para evitar la toxicidad de la fenitoína.

Prednisona: Se ha notificado un caso en el que un paciente trasplantado de hígado y tratado con prednisona desarrolló una insuficiencia aguda de la corteza suprarrenal cuando se interrumpió una terapia de tres meses con fluconazol. La interrupción del fluconazol presumiblemente causó un aumento de la actividad del CYP3A4 que condujo a un mayor metabolismo de la prednisona. Los pacientes en tratamiento a largo plazo con fluconazol y prednisona deben ser vigilados cuidadosamente para detectar insuficiencia de la corteza suprarrenal cuando se interrumpe el fluconazol.

Rifabutina: El fluconazol aumenta las concentraciones séricas de rifabutina, dando lugar a un aumento del AUC de rifabutina de hasta el 80%. Se han notificado casos de uveítis en pacientes a los que se les administró conjuntamente fluconazol y rifabutina. En la terapia combinada, deben tenerse en cuenta los síntomas de toxicidad de la rifabutina.

Saquinavir: Fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de saquinavir con aproximadamente un 50% y un 55% respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por el CYP3A4 y a la inhibición de la glicoproteína P. La interacción con saquinavir/ritonavir no se ha estudiado y podría ser más marcada. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Sulfonilureas: Se ha demostrado que el fluconazol prolonga la semivida sérica de las sulfonilureas orales administradas concomitantemente (por ejemplo, clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda la monitorización frecuente de la glucemia y la reducción adecuada de la dosis de sulfonilurea durante la coadministración.

Teofilina: En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200 mg de fluconazol durante 14 días produjo una disminución del 18% en la tasa media de eliminación plasmática de teofilina. Los pacientes que están recibiendo altas dosis de teofilina o que tienen un mayor riesgo de toxicidad por teofilina deben ser observados para detectar signos de toxicidad por teofilina mientras reciben fluconazol. La terapia debe modificarse si se desarrollan signos de toxicidad.

Tofacitinib: La exposición de tofacitinib se incrementa cuando tofacitinib se coadministra con medicamentos que producen tanto una inhibición moderada del CYP3A4 como una inhibición fuerte del CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día cuando se combina con estos medicamentos.

Alcaloides de la vid: Aunque no se ha estudiado, fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) y provocar neurotoxicidad, lo que posiblemente se deba a un efecto inhibidor del CYP3A4.

Vitamina A: según el informe de un caso de un paciente que recibió una terapia combinada con ácido todo-trans-retinoide (una forma ácida de vitamina A) y fluconazol, se desarrollaron efectos indeseables relacionados con el SNC en forma de pseudotumor cerebri, que desapareció tras la interrupción del tratamiento con fluconazol. Esta combinación puede utilizarse pero debe tenerse en cuenta la incidencia de efectos indeseables relacionados con el SNC.

Voriconazol: (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4): La coadministración de voriconazol oral (400 mg Q12h durante 1 día, luego 200 mg Q12h durante 2,5 días) y fluconazol oral (400 mg el día 1, luego 200 mg Q24h durante 4 días) a 8 sujetos masculinos sanos dio lugar a un aumento de la Cmáx y el AUCτ de voriconazol en una media del 57% (IC del 90%: 20%, 107%) y del 79% (IC del 90%: 40%, 128%), respectivamente. No se ha establecido la dosis y/o frecuencia reducida de voriconazol y fluconazol que eliminaría este efecto. Se recomienda la monitorización de los acontecimientos adversos asociados a voriconazol si éste se utiliza secuencialmente después de fluconazol.

Zidovudina: Fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 84% y 74%, respectivamente, debido a una disminución de aproximadamente el 45% del aclaramiento de zidovudina oral. La vida media de la zidovudina se prolongó igualmente en aproximadamente un 128% tras el tratamiento combinado con fluconazol. Los pacientes que reciben esta combinación deben ser vigilados para detectar el desarrollo de reacciones adversas relacionadas con la zidovudina. Puede considerarse la reducción de la dosis de zidovudina.

Azitromicina: Un estudio abierto, aleatorizado y cruzado de tres vías en 18 sujetos sanos evaluó el efecto de una dosis oral única de 1200 mg de azitromicina sobre la farmacocinética de una dosis oral única de 800 mg de fluconazol, así como los efectos del fluconazol sobre la farmacocinética de la azitromicina. No hubo ninguna interacción farmacocinética significativa entre fluconazol y azitromicina.

Anticonceptivos orales: Se han realizado dos estudios farmacocinéticos con un anticonceptivo oral combinado utilizando múltiples dosis de fluconazol. No hubo efectos relevantes sobre el nivel hormonal en el estudio con 50 mg de fluconazol, mientras que con 200 mg diarios, las AUC de etinilestradiol y levonorgestrel aumentaron un 40% y un 24%, respectivamente. Por lo tanto, es poco probable que el uso de dosis múltiples de fluconazol a estas dosis tenga un efecto sobre la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Ivacaftor: La coadministración con ivacaftor, un potenciador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), aumentó la exposición al ivacaftor en 3 veces y la exposición al hidroximetil-ivacaftor (M1) en 1,9 veces. Se recomienda una reducción de la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día para los pacientes que toman inhibidores moderados del CYP3A concomitantes, como fluconazol y eritromicina.