La presencia de esquistocitos (glóbulos rojos fragmentados) en el frotis de sangre periférica sugiere lesión de los glóbulos rojos por daño del endotelio y es un rasgo característico de la anemia hemolítica microangiopática. La anemia hemolítica microangiopática es una causa infrecuente de anemia hemolítica intravascular negativa de Coombs, y sus causas incluyen la púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome urémico hemolítico, la coagulación intravascular diseminada y las prótesis valvulares defectuosas. El recuento de plaquetas es normal en la anemia hemolítica microangiopática que se asocia a la prótesis valvular, pero suele estar disminuido tanto en la coagulación intravascular diseminada como en la púrpura trombocitopénica trombótica. Las dos últimas afecciones mencionadas pueden diferenciarse por la presencia de ensayos anormales de los factores de coagulación (tiempo de protrombina o de tromboplastina parcial prolongado, disminución del fibrinógeno, aumento del dímero D y ensayo positivo del monómero de fibrina soluble) en la coagulación intravascular diseminada, pero no en la púrpura trombótica trombocitopénica, al menos no en las fases iniciales. La posibilidad de púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome urémico hemolítico debe considerarse siempre en la trombocitopenia de inicio agudo, que a menudo es profunda (recuento de plaquetas, <20 × 10 9/L), especialmente en presencia de insuficiencia renal o de cambios neurológicos fluctuantes, debido a la necesidad de instaurar inmediatamente una terapia específica (intercambio de plasma).