EFECTOS ADVERSOS

Las siguientes reacciones adversas se comentan con más detalle en otras secciones de la etiqueta:

• Reacciones a la infusión .
• Parada cardiopulmonar.
• Toxicidad pulmonar.
• Toxicidad dermatológica .
• Hipomagnesemia y anomalías electrolíticas .

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos descritos en Advertencias y Precauciones reflejan la exposición a ERBITUX en 1.373 pacientes con CECN o CCR inscritos en ensayos clínicos y tratados a la dosis recomendada durante una mediana de 7 a 14 semanas.

Las reacciones adversas más comunes en los ensayos clínicos de ERBITUX (incidencia ≥25%) incluyen reacciones adversas cutáneas (incluyendo erupción, prurito y cambios en las uñas), dolor de cabeza, diarrea e infección.

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN)

En combinación con radioterapia

En BONNER se evaluó la seguridad de ERBITUX en combinación con radioterapia en comparación con la radioterapia sola. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a ERBITUX en 420 pacientes con SCCHN local o regionalmente avanzado. ERBITUX se administró a la dosis recomendada (400 mg/m² de dosis inicial, seguida de 250 mg/m² semanales). Los pacientes recibieron una mediana de 8 infusiones (rango de 1 a 11).

La tabla 2 proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas en BONNER.

Tabla 2: Reacciones adversas seleccionadas en ≥10% de los pacientes con SCCHN localmente avanzado (BONNER)a

Reacción adversa	ERBITUX con radiación (n=208)		Terapia de radiación sola (n=212)
	Grados 1-4b	Grados 3 y 4	Grados 1-4	Grados 3 y 4
General
Astenia	56	4	49	5
Fiebre	29	1	13	1
Dolor de cabeza	19	<1	8	<1
Escalofríosc	16	0	5	0
Reacción a la infusiónd	15	3	2	0
Infección	13	1	9	1
Gastrointestinal
Náuseas	49	2	37	2
Emesis	29	2	23	4
Diarrea	19	2	13	1
Dispepsia	14	0	9	1
Metabolismo y nutrición
Pérdida de peso	84	11	72	7
Deshidratación	25	6	19	8
Aumento de la transaminasa de alanina	43	2	21	1
Aumento de la transaminasa de aspartato	38	1	24	1
Aumento de la fosfatasa alcalina	33	<1	24	0
Respiratoria
Faringitis	26	3	19	4
Dermatológico
Rashf acneiforme	87	17	10	1
Dermatitis por radiación	86	23	90	18
Reacción en el lugar de aplicación	18	0	12	1
Prurito	16	0	4	0
aReacciones adversas que se produjeron en ≥10% de los pacientes en el brazo de combinación de ERBITUX y con una incidencia mayor (≥5%) en comparación con el brazo de radiación sola. bLas reacciones adversas se clasificaron utilizando el CTC del NCI, versión 2.0. cIncluye los casos notificados también como reacción a la infusión. dReacción a la infusión definida como cualquier acontecimiento descrito en cualquier momento durante el estudio clínico como «reacción alérgica» o «reacción anafilactoide», o cualquier acontecimiento ocurrido el primer día de la dosis descrito como «reacción alérgica», «reacción anafilactoide», «fiebre», «escalofríos», «escalofríos y fiebre» o «disnea». eBasado en las mediciones de laboratorio, no en las reacciones adversas notificadas, el número de sujetos con muestras analizadas varió de 205-206 para el brazo de ERBITUX con Radiación; 209-210 para la Radiación sola. fSe definió la erupción acneiforme como cualquier evento descrito como «acné», «erupción», «erupción maculopapular», «erupción pustulosa», «piel seca» o «dermatitis exfoliativa».

La incidencia global de toxicidades tardías de la radiación (cualquier grado) fue mayor para los pacientes que recibieron ERBITUX en combinación con radioterapia en comparación con la radioterapia sola. Se vieron afectadas las siguientes localizaciones: glándulas salivales (65% frente a 56%), laringe (52% frente a 36%), tejido subcutáneo (49% frente a 45%), mucosa (48% frente a 39%), esófago (44% frente a 35%), piel (42% frente a 33%). La incidencia de toxicidades tardías de grado 3 ó 4 por radiación fue similar entre los grupos de radioterapia sola y de ERBITUX con radioterapia.

En combinación con terapia basada en platino y fluorouracilo

En EXTREME se evaluó la seguridad de un producto de cetuximab en combinación con terapia basada en platino y fluorouracilo o con terapia basada en platino y fluorouracilo sola. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a un producto de cetuximab en 434 pacientes con enfermedad locorregional recurrente o SCCHN metastásico. Dado que ERBITUX proporciona aproximadamente un 22% más de exposición en relación con el producto de cetuximab, los datos proporcionados a continuación pueden subestimar la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas previstas con ERBITUX para esta indicación; sin embargo, la tolerabilidad de la dosis recomendada está respaldada por los datos de seguridad de estudios adicionales de ERBITUX . Cetuximab se administró por vía intravenosa a una dosis de 400 mg/m² para la dosis inicial, seguida de 250 mg/m² semanales. Los pacientes recibieron una mediana de 17 infusiones (rango de 1 a 89).

La tabla 3 proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas en EXTREME.

Tabla 3: Reacciones adversas seleccionadas en ≥10% de los pacientes con enfermedad locorregional recurrente o SCCHN metastásico (EXTREME)a

Reacción adversa	Cetuximab con terapia basada en platino y fluorouracilo.y fluorouracilo (n=219)		Terapia con platino y fluorouracilo solos (n=215)
	Grados 1-4b	Grados 3 y 4	Grados 1-4	Grados 3 y 4
Ojo
Conjuntivitis	10	0	0	0
Gastrointestinal
Náuseas	54	4	47	4
Diarrea	26	5	16	1
Sitio general y de administración
Pirexia	22	0	13	1
Reacción a la infusiónc	10	2	<1	0
Infecciones
Infecciónd	44	11	27	8
Metabolismo y nutrición
Anorexia	25	5	14	1
Hipocalcemia	12	4	5	1
Hipocalemia	12	7	7	5
Hipomagnesemia	11	5	5	1
Dermatológico
Rashe acneiforme	70	9	2	0
Rash	28	5	2	0
Acné	22	2	0	0
Dermatitis Acneiforme	15	2	0	0
Piel seca	14	0	<1	0
Alopecia	12	0	7	0
aReacciones adversas que se producen en ≥10% de los pacientes en el brazo de la combinación de cetuximab y con una incidencia mayor (≥5%) en comparación con la terapia basada en platinoy fluorouracilo solos. bLas reacciones adversas se clasificaron utilizando el CTC del NCI, versión 2.0. cReacción a la infusión definida como «reacción anafiláctica», «hipersensibilidad», «fiebre y/o escalofríos», «disnea» o «pirexia» en el primer día de la dosis. dLa infección excluye los acontecimientos relacionados con la sepsis que se presentan por separado. eErupción acneiforme definida como «acné», «dermatitis acneiforme», «piel seca», «erupción exfoliativa», «sarpullido», «erupción eritematosa», «erupción macular», «erupción papular» o «erupción pustular». Quimioterapia = cisplatino y fluorouracilo o carboplatino y fluorouracilo

Para los trastornos cardíacos, aproximadamente el 9% de los pacientes de ambos brazos de tratamiento en EXTREME experimentaron un evento cardíaco. La mayoría de estos acontecimientos ocurrieron en pacientes que recibieron cisplatino y fluorouracilo con o sin cetuximab. Se observaron trastornos cardíacos en el 11% y el 12% de los pacientes que recibieron cisplatino y fluorouracilo con o sin cetuximab, respectivamente, y en el 6% y el 4% de los pacientes que recibieron carboplatino y fluorouracilo con o sin cetuximab, respectivamente. En ambos brazos, la incidencia de eventos cardiovasculares fue mayor en el subgrupo que contenía cisplatino y fluorouracilo. Se notificó muerte atribuida a acontecimientos cardiovasculares o muerte súbita en el 3% de los pacientes del brazo de cetuximab con terapia basada en platino y fluorouracilo y en el 2% de los pacientes del brazo de terapia basada en platino y fluorouracilo solo.

Cáncer colorrectal metastásico (CCRm)

En combinación con FOLFIRI

En CRYSTAL se evaluó la seguridad de un producto de cetuximab en combinación con FOLFIRI o con FOLFIRI solo. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a un producto de cetuximab en 667 pacientes con CCRm de tipo K-Ras salvaje y que expresan el EGFR. ERBITUX proporciona aproximadamente un 22% más de exposición en comparación con este producto; sin embargo, los datos de seguridad de CRYSTAL coinciden en la incidencia y gravedad de las reacciones adversas con las observadas para ERBITUX en esta indicación. Cetuximab se administró por vía intravenosa a una dosis inicial de 400 mg/m², seguida de 250 mg/m² semanales. Los pacientes recibieron una mediana de 24 infusiones (rango de 1 a 224).

Las reacciones adversas graves incluyeron la embolia pulmonar, que se notificó en el 4,4% de los pacientes tratados con cetuximab con FOLFIRI en comparación con el 3,4% de los pacientes tratados con FOLFIRI solo.

La tabla 4 proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas en CRYSTAL.

Tabla 4: Reacciones adversas seleccionadas en ≥10% de los pacientes con K-Ras de tipo salvaje y que expresan EGFR, Cáncer colorrectal metastásico (CRYSTAL)a

Reacción adversa	Cetuximab con FOLFIRI (n=317)		FOLFIRI solo (n=350)
	Grados 1-4b	Grados 3 y 4	Grados 1-4	Grados 3 y 4
Hematológico
Neutropenia	49	31	42	24
Ojo
Conjuntivitis	18	<1	3	0
Gastrointestinal
Diarrea	66	16	60	10
Estomatitis	31	3	19	1
Dispepsia	16	0	9	0
General y Sitio de administración
Pirexia	26	1	14	1
Disminución de peso	15	1	9	1
Reacción a la infusiónc	14	2	<1	0
Infecciones
Paroniquia	20	4	<1	0
Metabolismo y Nutrición
Anorexia	30	3	23	2
Dermatológica
Acné-como Rashd	86	18	13	<1
Rash	44	9	4	0
Dermatitis Acneiforme	26	5	<1	0
Piel seca	22	0	4	0
Acné	14	2	0	0
Prurito	14	0	3	0
Palmar-Síndrome de eritrodisestesia plantar	19	4	4	<1
Fisuras cutáneas	19	2	1	0
aReacciones adversas que se produjeron en ≥10% de los pacientes en el brazo de la combinación de cetuximab y con una incidencia mayor (≥5%) en comparación con el brazo de FOLFIRI solo. bLas reacciones adversas se calificaron utilizando el CTC del NCI, versión 2.0. cReacción a la infusión definida como cualquier acontecimiento que cumpla los conceptos médicos de alergia/anafilaxia en cualquier momento durante el estudio clínico o cualquier acontecimiento que se produzca el primer día de la dosis y que cumpla los conceptos médicos de disnea y fiebre o por los siguientes acontecimientos: «infarto agudo de miocardio», «angina de pecho», «angioedema», «crisis autonómica», «presión arterial anormal», «disminución de la presión arterial», «aumento de la presión arterial», «insuficiencia cardíaca», «insuficiencia cardiopulmonar», «insuficiencia cardiovascular», «clonus», «convulsión», «fenómeno de ausencia de flujo coronario», «epilepsia», «hipertensión», «crisis hipertensiva», «emergencia hipertensiva», «hipotensión», «reacción relacionada con la infusión», «pérdida de conciencia», «infarto de miocardio», «isquemia miocárdica», «angina de pecho», «shock», «muerte súbita», «síncope» o «hipertensión sistólica». dSe trata de una erupción de tipo acné definida por los siguientes eventos: «acné», «acné pustular», «erupción en mariposa», «dermatitis acneiforme», «erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos», «piel seca», «eritema», «erupción exfoliativa», «foliculitis», «erupción genital», «erupción mucocutánea», «prurito», «erupción», «erupción eritematosa», «erupción folicular», «erupción generalizada», «sarpullido macular», «sarpullido maculopapular», «sarpullido maculovesicular», «sarpullido morbiliforme», «sarpullido papular», «sarpullido papuloescamoso», «sarpullido pruriginoso», «sarpullido pustuloso», «erupción rubeliforme», «erupción escarlatiniforme», «erupción vesicular», «exfoliación cutánea», «hiperpigmentación cutánea», «placa cutánea», «telangiectasia» o «xerosis».

Como monoterapia

En el estudio CA225-025 se evaluó la seguridad de ERBITUX con el mejor tratamiento de apoyo (BSC) o BSC solo. Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a ERBITUX en 242 pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) de tipo K-Ras salvaje y con expresión del EGFR. ERBITUX se administró por vía intravenosa a la dosis recomendada (400 mg/m² de dosis inicial, seguida de 250 mg/m² semanales). Los pacientes recibieron una mediana de 17 infusiones (rango de 1 a 51).

La tabla 5 proporciona la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas en el estudio CA225-025.

Tabla 5: Reacciones adversas seleccionadas en ≥10% de los pacientes con K-Ras de tipo salvaje, que expresan EGFR, cáncer colorrectal metastásico tratados con ERBITUX en monoterapia (estudio CA225-025)a

Reacciones adversas	ERBITUX con BSC (n=118)		BSC solo (n=124)
	Grados 1-4b	Grados 3 y 4	Grados 1-4	Grados 3 y 4
Dermatológico
Sarpullido/Descamación	95	16	21	1
Piel seca	57	0	15	0
Prurito	47	2	11	0
Otros-Dermatología	35	0	7	2
Cambios en las uñas	31	0	4	0
General
Fatiga	91	31	79	29
Fiebre	25	3	16	0
Reacción a la infusiónc	18	3	0
Rigores, Escalofríos	16	1	3	0
Dolor
Dolor-Otros	59	18	37	10
Dolor de cabeza	38	2	11	0
Dolor de huesos	15	4	8	2
Pulmonar
Disnea	49	16	44	13
Tos	30	2	19	2
Gastrointestinal
Náuseas	64	6	50	6
Estreñimiento	53	3	38	3
Diarrea	42	2	23	2
Vómitos	40	5	26	5
Estomatitis	32	1	10	0
Otros	22	12	16	5
Deshidratación	13	5	3	0
Sequedad bucal	12	0	6	0
Sabor Alteración	10	0	5	0
Infección
Infección sin neutropenia	38	11	19	5
Musculoesquelético
Artralgia	14	3	6	0
Neurológica
Neuropatíasensorial	45	1	38	2
Insomnio	27	0	13	0
Confusión	18	6	10	2
Ansiedad	14	1	5	1
Depresión	14	0	5	0
aReacciones adversas que se producen en ≥10% de los pacientes en el brazo de ERBITUX con BSC y con una incidencia mayor (≥5%) en comparación con el brazo de BSC solo. bLas reacciones adversas se clasificaron utilizando el CTC del NCI, versión 2.0. cReacción a la infusión definida como cualquier acontecimiento (escalofríos, rigidez, disnea, taquicardia, broncoespasmo, opresión en el pecho, hinchazón, urticaria, hipotensión, rubor, erupción cutánea, hipertensión, náuseas, angioedema, dolor, sudoración, temblores, escalofríos, fiebre medicamentosa u otra reacción de hipersensibilidad) registrado por el investigador como relacionado con la infusión.

En combinación con irinotecán

ERBITUX a la dosis recomendada se administró en combinación con irinotecán en 354 pacientes con CCRm recurrente que expresaba EGFR en el estudio CP02-9923 y BOND.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción acneiforme (88%), astenia/malestar general (73%), diarrea (72%) y náuseas (55%). Las reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes fueron diarrea (22%), leucopenia (17%), astenia/malestar general (16%) y erupción acneiforme (14%).

Immunogenicidad

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la metodología del ensayo, la manipulación de la muestra, el momento de la recogida de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra cetuximab en los estudios que se indican a continuación con la incidencia de anticuerpos contra cetuximab en otros estudios o contra otros productos puede ser engañosa.

Se utilizó una metodología ELISA para caracterizar la incidencia de anticuerpos contra cetuximab. La incidencia de anticuerpos de unión a anticetuximab en 105 pacientes (de los estudios I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB e I4E-MC-JXBD) con al menos una muestra de sangre posterior a la línea de base (≥4 semanas después de la primera administración de ERBITUX) fue de <5%.

Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de ERBITUX. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

• Neurológicas: Meningitis aséptica
• Gastrointestinal: Inflamación de la mucosa
• Dermatológica: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, enfermedad mucocutánea ampollosa potencialmente mortal

Lea toda la información de prescripción de la FDA para Erbitux (Cetuximab)

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