La heterotopía periventricular (o subependimaria) es una malformación del desarrollo cortical causada cuando grupos de neuronas no migran desde la zona ventricular a la corteza cerebral, lo que da lugar a nódulos ectópicos de materia gris adyacentes a los ventrículos laterales. La etiología de la PH es heterogénea. Las mutaciones en el gen FLNA ligado al cromosoma X se encuentran en alrededor del 54% de las pacientes femeninas con HP bilateral clásica.1 La HP también se ha descrito en pacientes con mutaciones raras en genes autosómicos y en varios síndromes de microdeleción.2 Hay una preponderancia de mujeres con HP ligada al cromosoma X, ya que la letalidad temprana es común en los varones. Aunque la presentación más común de la HP ligada al cromosoma X es un trastorno convulsivo focal, se han descrito otras manifestaciones neurológicas, como la dislexia, la discapacidad intelectual (DI) leve y los accidentes cerebrovasculares.3-5 Además de la alta frecuencia de trastornos de la lectura, las pruebas neuropsicológicas también han identificado deficiencias en la velocidad de procesamiento y el funcionamiento ejecutivo en pacientes con HP.3

Ha habido informes ocasionales de PH en pacientes con una serie de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo la esquizofrenia, la depresión, la ansiedad y el autismo.6-9 Aquí informamos sobre cuatro pacientes con presentaciones neuropsiquiátricas asociadas con PH, dos de los cuales tenían una mutación en FLNA. A continuación, revisamos la literatura que relaciona la HP con la enfermedad neuropsiquiátrica. Nuestros hallazgos indican que la HP predispone a una amplia gama de enfermedades neuropsiquiátricas y que esta asociación no es específica de los individuos con mutaciones en el locus FLNA.

Paciente nº 1

Esta mujer de 22 años se presentó con discapacidad intelectual (DI), un trastorno del espectro autista (TEA) y un trastorno del estado de ánimo de ciclo rápido. La paciente no tenía habla antes de los 3 años. En la escuela, asistía a una clase de necesidades especiales debido a problemas de aritmética y lectura. A los 9 años, se sospecha que tiene crisis de ausencia. Una resonancia magnética cerebral demostró una extensa HP bilateral (Figura 1 ). La HP era casi contigua en los cuerpos y cuernos anteriores de ambos ventrículos laterales, con nódulos también presentes en los cuernos posteriores y temporales bilateralmente. Los problemas significativos de comportamiento comenzaron en la adolescencia; estos incluían cambios de humor, ansiedad, impulsividad, irritabilidad y comportamiento de confrontación. Se le diagnosticó una discapacidad intelectual leve (CI 61) y un TEA. Pasó por varias residencias y a menudo desarrolló un apego inapropiado con los miembros del personal. Tenía problemas con las interacciones sociales y poca comprensión de las señales sociales. Su comportamiento se deterioró perimenstralmente; experimentaba ideación paranoide, cambios agudos de humor, alteraciones del sueño, pesadillas, autolesiones y se volvía violenta. Se probaron varios medicamentos sedantes, antipsicóticos y antiepilépticos, pero no los toleró. A los 21 años, la paciente pasó varios meses como paciente interna psiquiátrica antes de ser trasladada a una residencia de ancianos especializada. La secuenciación de su gen FLNA encontró una nueva mutación sin sentido, c.331C>G, que predecía la sustitución de un residuo conservado en la proteína (p.Leu111Val). Las pruebas parentales revelaron que su madre era mosaica para la misma mutación.

Paciente #2

Esta niña de 15 años se presentó con problemas de ansiedad y un TEA. Su habla y desarrollo motor tempranos eran normales. Tuvo estreñimiento severo desde la infancia. La biopsia de succión rectal fue normal. Rechazó la escuela con frecuencia durante la educación primaria y desarrolló varias fobias. A los 11 años, su ansiedad empeoró; temía atragantarse mientras comía o dormía. La paciente tenía dificultades para comunicar sus emociones y no le gustaban los cambios en su rutina. A los 12 años, se le diagnosticó un TEA y una dispraxia leve; sin embargo, tenía una capacidad académica superior a la media. A los 14 años, sufría ataques de pánico y convulsiones parciales complejas. Los electroencefalogramas no mostraron actividad epiléptica, pero encontraron formas de onda agudas en el hemisferio izquierdo. Una resonancia magnética cerebral reveló una extensa HP bilateral (Figura 1 ). La HP era casi contigua y se extendía a las astas anterior, posterior y temporal de ambos ventrículos laterales. Su ansiedad e impulsividad empeoraron hacia el final de su educación secundaria. Le resultaba difícil socializar con sus compañeros. Se alteraba con facilidad y en ocasiones se mostraba físicamente agresiva con sus padres. Su ansiedad empeoró perimenstrualmente. Expresaba ideas suicidas, se rascaba y se golpeaba la cabeza contra la pared cuando se sentía frustrada. La paciente fue tratada con fluoxetina, levetiracetam y picosulfato de sodio en dosis bajas. La secuenciación del FLNA demostró una deleción de novo de 2 pares de bases previamente observada c.7612-3delCT que predijo un desplazamiento de marco y un truncamiento prematuro de la proteína (p.Leu2537Aspfs*16).

Paciente nº 3

Esta mujer de 39 años se presentó con discapacidad intelectual (DI) y un episodio agudo de psicosis. La paciente tenía una tía abuela materna con epilepsia. La paciente fue diagnosticada de síndrome de Duane en la infancia. Su desarrollo fue normal hasta los 5 años, cuando tuvo convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Posteriormente, tuvo problemas de concentración y se le diagnosticó una discapacidad intelectual leve, pero permaneció en la escuela ordinaria. A los 17 años, sufrió convulsiones motoras focales que afectaban a su brazo derecho. Una resonancia magnética cerebral reveló múltiples nódulos de HP bilaterales, con ventrículos prominentes (Figura 1 ). Los nódulos de HP estaban principalmente en los cuerpos de ambos ventrículos laterales, con algunos nódulos vistos en el cuerno posterior derecho. En la edad adulta, la paciente vivía con sus padres, pero se cuidaba a sí misma con una orientación mínima. Se quejaba de migrañas, se ponía ansiosa por problemas menores y tenía poca capacidad de orientación espacial. A los 37 años, se volvió repentinamente retraída, distraída y muy agitada. Estaba inquieta, desorientada, requería ayuda para vestirse y para su higiene personal, y necesitaba que la llevaran de un sitio a otro. El discurso de la paciente se volvió silencioso, incoherente y demostró fuga de ideas. Se quejaba de oír voces. Al principio, la paciente estaba demasiado distraída para responder a preguntas sobre su orientación en el espacio o el tiempo. El electroencefalograma era normal y la repetición de la resonancia magnética cerebral no presentaba cambios. La secuenciación y el análisis de dosis de FLNA fueron ambos normales. La paciente fue tratada con risperidona, y los síntomas mejoraron lentamente. La medicación antipsicótica se suspendió 1 año después del inicio del episodio psicótico.

Paciente nº 4

Esta mujer de 22 años se presentó con discapacidad intelectual (DI) y depresión. La paciente tenía un hermano menor con trastorno bipolar. Nació a las 23 semanas y 4 días de gestación y pasó 4 meses en cuidados intensivos neonatales. En la infancia se le diagnosticó discapacidad intelectual leve, dislexia, dispraxia y una leve hemiparesia derecha. Iba a la escuela ordinaria, pero tenía problemas de atención, de motricidad fina y de lectura. A los 13 años empezó a sufrir migrañas, cambios de humor y baja autoestima. A los 15 años, tomó una sobredosis de analgésicos y se le diagnosticó depresión. Tomó varias sobredosis más en los años siguientes. A los 16 años, la paciente comenzó a experimentar episodios de falta de respuesta que se sospechaba que eran convulsiones focales. También sufría ocasionalmente convulsiones tónico-clónicas generalizadas (GTCS). Una resonancia magnética cerebral a los 18 años reveló una HP bilateral (Figura 1 ). Se observaron múltiples nódulos de HP en los cuerpos de ambos ventrículos laterales. Un EEG de 24 horas demostró episodios de ralentización del hemisferio izquierdo sugestivos de disfunción cerebral, pero sin actividad epiléptica. Fue tratada con lamotrigina, pregabalina y venlafaxina. A los 22 años, la paciente seguía teniendo un estado de ánimo bajo, cambios de humor y trastornos del sueño. Desarrolló rasgos psicóticos leves, incluyendo pensamientos irracionales, paranoia y alucinaciones visuales y auditivas. Su cariotipo, además de la secuenciación y el análisis de dosis de FLNA, no revelaron anomalías.

Discusión

La enfermedad neuropsiquiátrica es una complicación poco reconocida de la HP. Los informes clínicos anteriores de pacientes con HP se han centrado generalmente en otras consecuencias neurológicas, como las convulsiones, la dislexia y la discapacidad intelectual. En cambio, nosotros hemos destacado el grave impacto de los problemas conductuales y psiquiátricos en la vida de algunos individuos con HP. Buscamos en la literatura y encontramos un total de otros 20 pacientes con HP y una gama de problemas psiquiátricos, predominantemente reportados como casos individuales (Tabla 1). Los diagnósticos incluían enfermedad psicótica,1,6,10-14 depresión,7,15,16 ansiedad,8,17 problemas de conducta,18-21 trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH),22 y autismo.9 Aunque este espectro de trastornos es diverso, estos informes sugieren una relación entre la HP y la enfermedad psiquiátrica. La edad de inicio de los síntomas psiquiátricos osciló entre la infancia y la mediana edad, y muchos pacientes se presentaron en la adolescencia o en la edad adulta temprana. Incluyendo nuestros cuatro pacientes, hubo una ligera preponderancia femenina (9M:15F). La extensión de la HP variaba desde nódulos únicos hasta depósitos bilaterales contiguos. Al menos 11 de los pacientes presentaban anomalías adicionales en la RM, incluyendo agrandamiento ventricular, anomalías cerebelosas, hendiduras esquizencefálicas y displasias corticales. Los pacientes con anomalías adicionales significativas en la RMN tendían a tener un mayor deterioro intelectual.

A pesar de estos reportes de casos, se carece de evidencia epidemiológica robusta que vincule la HP y las alteraciones psiquiátricas o del comportamiento. Un estudio, que evaluó los escaneos cerebrales por resonancia magnética de 55 individuos con esquizofrenia y 75 controles, informó de la presencia de PH en sólo 1 paciente, y en ninguno de los controles.23 De manera similar, un estudio de escaneos cerebrales por resonancia magnética de 85 niños con TDAH y 95 controles sanos informó de la presencia de PH en 2 pacientes, pero en ninguno de los controles.22 Sigue siendo posible que la PH sea un hallazgo incidental en pacientes con problemas psiquiátricos o conductuales comunes. Muchos de los pacientes descritos tenían DI (10/24) y/o antecedentes de epilepsia (15/24, incluidos los que tenían un EEG anormal), que son factores de riesgo de enfermedad psiquiátrica.24,25 Esto hace que sea difícil establecer si la HP es causal, o si los problemas psiquiátricos eran sólo complicaciones inespecíficas de la DI y/o la epilepsia. Al menos uno de los pacientes previamente reportados tenía una clara relación temporal entre las convulsiones y la exacerbación de sus problemas de conducta.18

Además de la HP, se han reportado otras formas de heterotopía neuronal en pacientes con enfermedad neuropsiquiátrica. Se ha encontrado heterotopía de la materia gris subcortical en pacientes con psicosis26 y trastorno bipolar.27 En un estudio neuropatológico se encontraron heterotopías subcorticales, periventriculares, hipocampales y cerebelosas en sujetos autistas, pero no en controles de la misma edad.9 También se han observado sutiles anomalías citoarquitectónicas en la corteza entorrinal28,29 y en la materia blanca neocortical30-32 de algunos pacientes con esquizofrenia. Estos hallazgos son particularmente interesantes a la luz de las asociaciones emergentes entre los genes implicados en la migración neuronal y fenotipos como la esquizofrenia, el autismo y la dislexia.33-35 Es posible que algunos pacientes con PH tengan anormalidades citoarquitectónicas adicionales por debajo de la resolución de la tecnología de exploración actual. Esto queda ilustrado por el paciente con síndrome de deleción 22q11.2 y PH que tenía múltiples nódulos heterotópicos microscópicos en los lóbulos frontales en la autopsia.13

Los resultados del análisis del FLNA en nuestros cuatro pacientes con PH sugieren que la enfermedad neuropsiquiátrica no es específica de los individuos con mutaciones en el locus FLNA. Nos sorprendieron las características similares de los dos pacientes con mutaciones FLNA descritas en este informe. Éstas incluían ansiedad, bajo estado de ánimo, deterioro de las interacciones sociales, arrebatos violentos, autolesiones y exacerbación perimenstrual de los síntomas. Estas características compartidas pueden ser coincidentes, pero plantean la interesante posibilidad de que los portadores de mutaciones FLNA con PH puedan ser especialmente propensos a estos problemas. Sin embargo, nuestros cuatro casos se han notificado de forma retrospectiva, basándose en la revisión de sus historias clínicas. Esto dificulta la realización de exámenes psiquiátricos del estado mental consistentes o exhaustivos. Los trabajos futuros en esta área se beneficiarían de la recopilación prospectiva de datos y del uso de criterios diagnósticos formales, para ver si los trastornos psiquiátricos específicos se diagnostican de forma consistente en los pacientes con HP. Sólo dos pacientes de HP con problemas neuropsiquiátricos han sido sometidos a pruebas de FLNA: uno de ellos con HP bilateral, casi contigua, y antecedentes de depresión, cuya secuenciación fue negativa,15 y un segundo con HP bilateral clásica y episodios de delirio que tenía una mutación confirmada en el sitio de empalme.1 La etiología de la HP no fue informada en la mayoría de los casos.

En conclusión, hemos destacado la enfermedad neuropsiquiátrica como una consecuencia potencial de la HP. Los clínicos deben estar atentos a la posibilidad de que los pacientes con HP presenten complicaciones conductuales y psiquiátricas. Los aspectos de esta relación siguen siendo inciertos, en particular la prevalencia de la morbilidad psiquiátrica en los pacientes con HP, y cómo las características conductuales se ven influidas por la causa genética subyacente de la HP. En el futuro, los estudios prospectivos y longitudinales de pacientes con trastornos de migración neuronal, que incorporen una evaluación sistemática de su etiología molecular y una evaluación psicológica estructurada, serán valiosos para dilucidar estas cuestiones.