La fisiopatología de la infección por el virus de la gripe

La infección por el virus de la gripe humana se replica principalmente en el epitelio respiratorio. Otros tipos de células, incluidas muchas células inmunitarias, pueden ser infectadas por el virus e iniciar la producción de proteínas virales. Sin embargo, la eficacia de la replicación del virus varía entre los distintos tipos de células y, en los seres humanos, el epitelio respiratorio es el único lugar en el que la molécula de hemaglutinina (HA) se escinde eficazmente, generando partículas de virus infecciosas. La transmisión del virus se produce cuando un individuo susceptible entra en contacto con aerosoles o fómites respiratorios de un individuo infectado.

El hurón se ha utilizado tradicionalmente como modelo de transmisión de la gripe, ya que la mayoría de los virus de la gripe humana no necesitan ninguna adaptación para infectar y transmitirse entre hurones. Los estudios en hurones han identificado el paladar blando como una fuente importante de virus de la gripe que se transmiten entre individuos. En particular, el paladar blando está enriquecido en ácidos siálicos ligados a α2,6, que son los preferidos por las proteínas de hemaglutinina que se encuentran actualmente en los virus de la gripe humana en circulación. Este enriquecimiento también se produce en el paladar blando de los seres humanos.

El mecanismo principal de la fisiopatología de la gripe es el resultado de la inflamación y el compromiso pulmonar causados por la infección vírica directa del epitelio respiratorio, combinado con los efectos de la inflamación pulmonar causada por las respuestas inmunitarias reclutadas para manejar el virus en propagación (Tabla 1). Esta inflamación puede extenderse sistémicamente y manifestarse como un fallo multiorgánico, pero estas consecuencias son generalmente posteriores al compromiso pulmonar y la dificultad respiratoria grave . También se han observado algunas asociaciones entre la infección por el virus de la gripe y las secuelas cardíacas, incluido un mayor riesgo de enfermedad miocárdica en las semanas posteriores a la infección por el virus de la gripe. Los mecanismos de esto, más allá de un perfil inflamatorio general, siguen sin resolverse.

Cómo la gripe desencadena el SDRA

El virus de la gripe infecta las células epiteliales respiratorias que recubren el tracto respiratorio superior (incluyendo el nasal) hasta el inferior (hasta los alvéolos). Un parámetro clave para determinar el alcance de la enfermedad asociada es el grado en que el tracto respiratorio inferior es invadido por el virus. La infección de las células epiteliales alveolares en particular parece impulsar el desarrollo de la enfermedad grave, destruyendo los mediadores clave del intercambio de gases y permitiendo la exposición viral a las células endoteliales. Las interacciones tempranas entre el virus de la gripe, los macrófagos alveolares residentes en las vías respiratorias pulmonares y el revestimiento epitelial son un determinante importante para la progresión de la enfermedad alveolar . Una vez que se rompe esta frágil capa, la exposición de citocinas y antígenos virales a la capa endotelial puede amplificar la inflamación, siendo las células endoteliales una fuente importante de citocinas proinflamatorias que impulsarán la magnitud y el carácter de las subsiguientes respuestas inmunitarias innatas y adaptativas.

En última instancia, la implicación de partes significativas de las vías respiratorias en una respuesta infecciosa, ya sea por infección viral directa o por daños del sistema inmunitario que responde, representa un fallo fisiológico. La incapacidad del pulmón para realizar su función primaria de intercambio de gases puede ser el resultado de múltiples mecanismos no excluyentes, como la obstrucción de las vías respiratorias, la pérdida de la estructura alveolar, la pérdida de la integridad del epitelio pulmonar por la muerte directa de las células epiteliales y la degradación de la matriz extracelular crítica que mantiene la estructura del pulmón. Esta última área ha sido relativamente poco estudiada, y la relación entre la respuesta inmunitaria y la estructura de la matriz extracelular no se ha dilucidado del todo. Además, no se conocen del todo las vías clave que regulan la degradación y la regeneración de la matriz extracelular en el contexto de la infección y en el restablecimiento del funcionamiento de los pulmones sanos.

Las terapias dirigidas a estas vías pueden ser eficaces en una fase posterior de la respuesta, después de que los antivirales tradicionales hayan reducido sus efectos. En este sentido, un informe descubrió que la inhibición de la colagenasa MT1-MMP (MMP14) limitaba el daño tisular y mejoraba la supervivencia en un modelo de ratón de infección grave por el virus de la gripe y en un modelo de coinfección gripe-neumococo. El tratamiento de los efectos secundarios de la inflamación y del daño pulmonar asociado a la inmunidad puede ser un medio viable para limitar la patología asociada a la gripe.

Otros enfoques para abordar la respuesta del huésped directamente en lugar de centrarse únicamente en el virus han incluido el tratamiento de las vías inmunitarias innatas que amplifican las señales inflamatorias y contribuyen al daño epitelial. El inflamasoma, un complejo de señalización innata que es necesario para la secreción de IL-1β e IL-18, ha sido implicado en múltiples estudios como patología asociada a la gripe. La supresión de la activación del inflamasoma en una fase posterior de la infección, mediante el ataque al NLRP3 (un componente clave de la señalización del inflamasoma), ha tenido efectos positivos en la recuperación en modelos animales. Tras la activación del inflamasoma, la señalización secundaria de citoquinas y quimioquinas puede conducir al reclutamiento de poblaciones de neutrófilos y monocitos inflamatorios que dañan los tejidos. Los experimentos que bloquean la señalización de CXCR1/2, una vía receptora clave necesaria para el reclutamiento de neutrófilos en el lugar de la inflamación, mostraron protección en infecciones murinas por gripe, Staphylococcus pneumoniae o infecciones combinadas. Dada la importancia de las infecciones bacterianas secundarias (que se analizan en detalle más adelante) en la enfermedad asociada a la gripe, estas terapias dirigidas al huésped pueden tener una utilidad clínica significativa. Los neutrófilos pueden mediar en el daño tisular mediante la secreción de altos niveles de enzimas de remodelación tisular, como las MMP, pero también amplifican la inflamación mediante la secreción de trampas extracelulares (NET). En modelos de ratón, las NETs estaban altamente correlacionadas con la lesión pulmonar aguda, que podría ser exacerbada por el cambio de los infiltrados celulares a favor de los neutrófilos mediante el agotamiento de los macrófagos . Se han observado estructuras NET similares en seres humanos que padecen una enfermedad gripal grave. En un estudio sobre la infección grave por los virus H7N9 y H1N1pdm09, los niveles de NET en el momento del ingreso se correlacionaron con las puntuaciones clínicas (APACHE II).

Apuntar a la inflamación del huésped ha sido de creciente interés para el desarrollo de nuevas terapias para la gripe grave. Un estudio utilizó el inhibidor mTOR bien caracterizado rapamicina/sirolimus para suprimir la inflamación, lo que condujo a una mejora de los resultados, correlacionada con la reducción de la actividad del inflamasoma . Dirigirse a la vía mTOR como medio para reducir la inflamación y promover la recuperación implica al metabolismo del huésped en la etiología de la enfermedad gripal grave, dado el papel central que desempeña mTOR en la detección de nutrientes. Se han observado alteraciones metabólicas en los análisis locales y sistémicos de los casos graves de gripe y se ha demostrado que las intervenciones metabólicas alteran los perfiles de respuesta del huésped de forma que podrían ser protectores o perjudiciales dependiendo del contexto de la infección. Por ejemplo, en modelos de ratón de sepsis bacteriana o infección por el virus de la gripe, la restricción de la glucosa tuvo efectos opuestos, protegiendo contra la sepsis bacteriana pero exacerbando la enfermedad asociada a la gripe . El papel del metabolismo en la modulación de la infección viral es complejo, ya que mientras el huésped necesita determinados nutrientes para apoyar sus actividades inmunitarias, el propio virus requiere importantes recursos metabólicos de las células del huésped para mantener su replicación, entre ellos la glucosa y la glutamina . Dirigirse a estas necesidades metabólicas del virus puede abrir otras ventanas terapéuticas. Además, se ha demostrado que el estado metabólico global del huésped tiene profundos efectos en el curso de la infección viral y en la progresión de los fenotipos de SDRA. Los animales y los seres humanos obesos son significativamente más susceptibles a la gripe grave, con un aumento de las lesiones pulmonares y de la replicación viral sostenida, lo que indica fallos en la inmunidad del huésped y un aumento potencial de la patogénesis viral. Los mecanismos que relacionan la obesidad con la susceptibilidad son probablemente complejos y multifactoriales, incluyendo el aumento de la inflamación y la disminución de la curación de heridas en los individuos obesos. Además, la obesidad amortigua algunas características de la inmunidad adaptativa que pueden retrasar la eliminación del virus o aumentar la susceptibilidad a la infección inicial.

Progresión clínica de la gripe a neumonía y SDRA

Aproximadamente el 30-40% de los pacientes hospitalizados con gripe confirmada por laboratorio son diagnosticados de neumonía aguda. Estos pacientes que desarrollan neumonía tienen más probabilidades de ser jóvenes (< 5 años), mayores (> 65 años), caucásicos y residentes en residencias de ancianos; tienen enfermedades pulmonares o cardíacas crónicas y antecedentes de tabaquismo; y están más comúnmente inmunocomprometidos. Cabe destacar que las mujeres embarazadas, la obesidad extrema, los nativos americanos y los nativos de Alaska también son más propensos a desarrollar complicaciones graves por la gripe. No obstante, a diferencia de las epidemias estacionales de infección por el virus de la gripe que presentan estos factores de riesgo clásicos, las pandemias como la del H1N1 de 2009 se asociaron con una mayor tasa de insuficiencia respiratoria hospitalizada en adultos jóvenes y previamente sanos . Más recientemente, una gran cohorte de Australia y Nueva Zelanda informó que durante el invierno de 2017, la cepa predominante del virus H3N2 se asoció con niveles altos sin precedentes de ingresos en la UCI debido a neumonías virales y bacterianas, incluso más altos que la pandemia H1N1 de 2009 .

No existen estadísticas fiables sobre la incidencia o prevalencia real del SDRA relacionado con la gripe en poblaciones pediátricas o adultas. Sin embargo, se sabe que la gran mayoría de los SDRA son causados por sepsis bacteriana y etiologías no infecciosas como traumatismos, pancreatitis, inhalación de humo y toxicidad por medicamentos . Los estudios observacionales sugieren que dentro de la pequeña proporción de SDRA inducido por virus en la población pediátrica, la mayoría están causados por el virus sincitial respiratorio y la gripe A, mientras que la gripe A es la etiología viral predominante del SDRA en la población adulta . Una cohorte europea del Eurosurveillance mostró que los factores de riesgo asociados de forma independiente al SDRA en pacientes diagnosticados de gripe son la edad entre 36 y 55 años, el embarazo y la obesidad, mientras que los factores de protección asociados al SDRA fueron el sexo femenino, la vacunación contra la gripe y las infecciones por los virus de la gripe A (H3N2) o la gripe B. En particular, los únicos factores que se mantuvieron significativamente asociados a la muerte fueron el aumento de la puntuación de gravedad y la edad superior a 55 años. En otra cohorte de China, parece que la cepa viral fue un factor significativo, ya que, en comparación con el H1N1, el SDRA causado por el H7N9 se asoció con una mayor gravedad de la enfermedad, mayores tasas de complicaciones mecánicas y neumonías adquiridas en el hospital, y un aumento de la mortalidad . Un nuevo factor de riesgo potencial para el desarrollo de SDRA durante la temporada de gripe es la realización de cirugía cardíaca.

El reto de diagnosticar la neumonía y el SDRA en pacientes con resultados de laboratorio positivos para la gripe está relacionado con la temporalidad de los eventos clínicos. La infección por el virus de la gripe por sí sola puede causar neumonía grave y SDRA, pero también puede actuar junto con una infección bacteriana (que se analiza más adelante). Puede preceder a un episodio de neumonía causado por una infección bacteriana secundaria, más comúnmente por S. aureus y S. pneumoniae, o puede ser seguido por un episodio de neumonía nosocomial . Los médicos suelen fallar en el diagnóstico clínico de la gripe en hasta dos tercios de los pacientes que tienen una infección confirmada por el virus de la gripe . En el caso de la neumonía grave o el SDRA, la única pista fiable de que la gripe es un posible agente causal es la presentación durante la temporada alta de la epidemia, porque la sintomatología por sí sola no puede distinguir la gripe grave de otras infecciones respiratorias víricas o bacterianas. La neumonía gripal primaria muestra la persistencia y/o el posterior empeoramiento de los síntomas respiratorios, mientras que la neumonía bacteriana secundaria se produce entre 1 y 3 semanas como «recaída» después de que los síntomas iniciales de la gripe hayan terminado o remitido; sin embargo, la coinfección bacteriana también puede producirse unos días después del inicio de la enfermedad gripal. Dicho esto, sólo el 5% de todas las neumonías graves ingresadas en la UCI son de etiología vírica.

La gripe que se presenta como sepsis

La respuesta inmunitaria a la gripe comparte muchas vías comunes con la respuesta a las bacterias, por lo que no debe sorprender que una infección por el virus de la gripe pueda tener una presentación clínica muy similar a la sepsis bacteriana . En concreto, varios estudios han demostrado que los receptores Toll-like 2 y 4, que son los principales receptores para las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, también están relacionados con la patogenicidad de la gripe . La respuesta inflamatoria también varía según la cepa viral; por ejemplo, el virus H5N1 produce una respuesta más fuerte que el virus H1N1pdm09 y el H7N7 en los macrófagos de la sangre, pero el H1N1pdm09 produce una producción de citoquinas más robusta que otras cepas . Además, de forma similar a la sepsis bacteriana, en las infecciones por el virus de la gripe se han observado daños endoteliales y cambios en la permeabilidad microvascular que conducen a edema tisular y fallo orgánico . De forma análoga a la predisposición del virus de la gripe a la neumonía bacteriana secundaria, el virus de la gripe multiplica por 6 la progresión hacia la sepsis bacteriana secundaria . Los adultos con insuficiencia orgánica grave inducida por la gripe y los pacientes pediátricos con puntuaciones altas de PIM e insuficiencia renal aguda tienen un mayor riesgo de mortalidad . Una gran cohorte multinacional que evaluó las causas de sepsis en aproximadamente 1600 pacientes del sudeste asiático encontró que el 4% de todas las sepsis fueron causadas por los virus de la gripe . En la reciente temporada de invierno de 2017 con la cepa de virus H3N2 predominante, un estudio australiano informó que el ingreso en la UCI por sepsis fue mucho más alto de lo esperado, lo que los autores atribuyeron en parte a la temporada del virus de la gripe .

Función de las coinfecciones vírico-bacterianas y su efecto en los resultados

La aparición de coinfecciones respiratorias vírico-bacterianas se ha descrito desde hace más de un siglo, incluyendo el periodo de la pandemia de gripe de 1918; sin embargo, hasta hace pocos años, la evidencia general apuntaba a que se trataba de un hecho poco frecuente sin grandes cambios en los resultados de los pacientes. La reciente aparición de pruebas de diagnóstico microbiológico más rápidas y disponibles (por ejemplo, la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real) ha revelado un panorama muy diferente. En la actualidad, las etiologías virales por sí mismas son responsables de un tercio de todos los casos de neumonías adquiridas en la comunidad (NAC). Estas etiologías incluyen la gripe, la parainfluenza, el coronavirus, el rinovirus, el metapneumovirus, el adenovirus, el virus sincitial respiratorio y otros microorganismos menos frecuentes. Actualmente se sabe que las infecciones víricas que se presentan simultáneamente con la NAC bacteriana se producen con una frecuencia del 30-50% tanto en la población adulta como en la pediátrica . Curiosamente, sería más intuitivo suponer que la NAC sería la manifestación más grave de estas coinfecciones, pero más recientemente ha habido varios estudios que demuestran que estas infecciones vírico-bacterianas también afectan al 10-20% de los pacientes con neumonía adquirida en el hospital (NAH) . En un gran estudio de cohortes con más de 2.000 pacientes hospitalizados con gripe H1N1pdm09 grave, se identificaron los siguientes factores de riesgo para desarrollar HAP: necesidad de ventilación mecánica, sepsis, ingreso en la UCI el primer día, linfocitopenia, edad avanzada y anemia. Cabe destacar que cada vez hay más pruebas que sugieren que entre el 20 y el 30% de los pacientes pediátricos y adultos que presentan una supuesta sepsis bacteriana pueden tener una coinfección vírica (por ejemplo, gripe, metapneumovirus, coronavirus y virus respiratorio sincitial) y que aproximadamente dos tercios de estos casos suelen pasar desapercibidos para los médicos. Los datos actuales aún carecen de pruebas de que la presentación clínica con coinfecciones vírico-bacterianas conduzca directamente a peores resultados, pero un conjunto creciente de pruebas sugiere que las coinfecciones vírico-bacterianas se asocian a una mayor morbilidad y una mayor mortalidad . De hecho, un estudio reciente demostró que la presencia de coinfección en adultos con síndrome respiratorio agudo asociado a la gripe que requería oxigenación por membrana extracorpórea se asociaba significativamente con un aumento de la mortalidad de cuatro veces, y otro estudio en niños con coinfección por Staphylococcus aureus con enfermedad crítica relacionada con la gripe también mostró un aumento significativo de la mortalidad de nueve veces.

El mecanismo de la mayor susceptibilidad a la coinfección bacteriana después de una infección por el virus de la gripe ha sido objeto de muchos estudios. El entorno inmunitario del pulmón se altera sustancialmente tras la infección por el virus de la gripe, con un agotamiento temprano de los macrófagos alveolares . Dado que estas células desempeñan un papel fundamental en la respuesta a muchas infecciones bacterianas, su pérdida puede desempeñar un papel crítico en el aumento de la susceptibilidad. Además, los mecanismos reguladores normales que son inducidos por cualquier respuesta inflamatoria se desencadenan por una infección viral. Entre ellos se encuentra la regulación al alza de reguladores negativos clave en la superficie de las células inmunitarias pulmonares, incluido el CD200 en los macrófagos de las vías respiratorias. Esta actividad supresora es necesaria para permitir la reparación de los tejidos y evitar las consecuencias patológicas de las respuestas inmunitarias excesivamente entusiastas, pero pueden permitir una ventana de oportunidad para las bacterias. Del mismo modo, la infección por el virus de la gripe induce glucocorticoides sistémicos que pueden amortiguar la inflamación para proteger la integridad de los tejidos, pero permiten un mayor crecimiento bacteriano, como se demostró en un modelo de ratón de coinfección de virus de la gripe y Listeria. El bloqueo de la respuesta a los glucocorticoides en realidad condujo a la muerte por la inflamación asociada a la infección por el virus de la gripe, lo que demuestra el equilibrio entre la tolerancia y la resistencia a los patógenos que puede ser difícil de determinar en el huésped coinfectado .

Otras complicaciones graves menos frecuentes de la gripe

Raramente puede producirse una miositis aguda acompañada de rabdomiólisis, más comúnmente en niños que se presentan con extrema sensibilidad de las extremidades inferiores, y la investigación de laboratorio muestra una marcada elevación de la creatinina fosfoquinasa sérica y mioglobinuria . La miocarditis y la pericarditis también se han descrito raramente en casos clínicos, pero se han demostrado en estudios de autopsia . Las complicaciones del sistema nervioso central asociadas a la gripe incluyen la encefalitis, la encefalomielitis aguda diseminada, la mielitis transversal, la meningitis aséptica y el síndrome de Guillain-Barre (Tabla 2).