Los anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como cetuximab, han sido aprobados para su uso como tratamiento de primera línea, así como terapia de rescate para los cánceres de cabeza y cuello y colorrectal. Entre la toxicidad esperada más común se encuentra una erupción cutánea descrita como acneiforme. Se ha postulado que la presencia de una erupción predice un resultado más favorable del tratamiento para los cánceres de cabeza y cuello1 pero no para el colorrectal.2 Con las reacciones farmacológicas más graves, los pacientes pueden requerir una interrupción del tratamiento, lo que se ha demostrado que reduce el control locorregional y la supervivencia, especialmente en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello.3 Esto ha llevado a los clínicos a incidir en una terapia rápida para revertir la erupción farmacológica. Dada la controversia en torno a la reversión rápida y eficaz de esta reacción al fármaco, este informe pretende abordar el estado actual del manejo clínico utilizando una viñeta de un paciente real.

Presentación del caso y resumen

El paciente era un hombre blanco de 57 años al que se le había diagnosticado un carcinoma de células escamosas (CCE) cutáneo en estadio 4 T4N0M1 de grado 3 en los tejidos blandos postauriculares derechos, con erosión en la mastoides derecha y enfermedad metastásica probada mediante biopsia que afectaba a la fosa supraclavicular izquierda contralateral y a los pulmones bilaterales. Su enfermedad se volvió refractaria a la quimioterapia, y fue derivado para una terapia local paliativa en la base del cráneo. Debido al tamaño del tumor (4 cm × 5 cm), se consideró la posibilidad de administrarle quimioterapia de sensibilización, pero el cisplatino no era apropiado debido a la pérdida de audición crónica.4 Se recomendó al paciente dosis de sensibilización de cetuximab. Se ha demostrado que este anticuerpo contra el EGFR ofrece beneficios similares a los observados con el cisplatino en el tratamiento definitivo del CCE de cabeza y cuello.5

La dosis de carga estándar de cetuximab se administró a 400 mg/m2 por vía intravenosa (IV). A la semana siguiente, se administró la dosis de sensibilización de 250 mg/m2 IV junto con la radioterapia diaria a los volúmenes objetivo. La dosis semanal de cetuximab continuó siendo de 250 mg/m2. La prescripción de radioterapia fue de 6.000 cGy en fracciones diarias de 200 cGy, abarcando el volumen tumoral bruto identificado en una tomografía computarizada con cortes de 3 mm. Se utilizó una disposición del haz de radioterapia de arco no coplanar porque distribuye intrínsecamente la dosis sobre un mayor volumen de tejido normal, a la vez que suministra la mayor dosis al volumen tumoral grueso. De este modo, se incluyó un volumen de la orofaringe y la cavidad oral del paciente dentro de la penumbra de la dosis de radioterapia. Tras recibir 3 dosis semanales de cetuximab (1 dosis de carga y 2 dosis semanales de sensibilización) y 2.000 cGy de radioterapia, el paciente desarrolló una robusta erupción cutánea de grado 2 delimitada a la cara, con algunas lesiones dispersas en la parte superior anterior del tórax. Fue visto en el departamento de oncología médica y se le prescribió doxiciclina 100 mg por vía oral dos veces al día y clindamicina tópica al 2% en pomada dos veces al día.

En la clínica de oncología radioterápica, su terapia farmacológica fue manipulada. Su reacción cutánea a cetuximab fue de grado 2, manifestada por un eritema moderado con descamación húmeda no confluente. Debido a la preocupación de que el paciente desarrollara cándida oral, lo que retrasaría aún más su terapia, se suspendieron los antibióticos orales y tópicos, así como la prednisona oral. Se le recetó crema de triamcinolona al 0,1% para aplicar en la cara y en algunas zonas de la pared torácica dos veces al día y un enjuague bucal oncológico para tratar la mucositis temprana no confusa. Las imágenes adjuntas muestran la extensión de la reacción cutánea al cetuximab del paciente en el momento inicial antes de iniciar el tratamiento (Figura 1), a los 4 días de la intervención (Figura 2) y de nuevo a los 6 días de la intervención (Figura 3). El paciente consintió que se le tomaran fotografías y entendió que se utilizarían con fines educativos y de publicación de investigaciones.

Como puede verse en las fotografías, la erupción de la paciente empezó a secarse y a pelarse al cuarto día de la intervención, y no hubo nuevas erupciones. El prurito que acompañaba a la erupción había desaparecido por completo. Al sexto día, la erupción había remitido por completo. Debido a la respuesta al esteroide tópico, el paciente continuó con el cetuximab sin modificar la dosis. Se le recomendó continuar con la crema de triamcinolona hasta que concluyera el curso de quimiorradioterapia.

Discusión

La erupción inducida por cetuximab es frecuente. En un metaanálisis de 2011 en el que se cuantificaron los grados 1 a 4 de gravedad, alrededor del 75% de los pacientes tratados con un inhibidor del EGFR experimentaron una erupción. La mayoría de las erupciones fueron inferiores al grado 3, y se redujo la dosis del fármaco o se retuvo temporalmente, pero en general no se suspendió.6 Cabe destacar que en una encuesta no seleccionada de oncólogos médicos que prescribían cetuximab, el 76% informó de que había retenido el fármaco debido a la gravedad de la erupción, el 60% informó de reducciones de la dosis por una erupción del fármaco, y el 32% informó de que había cambiado el fármaco debido a la gravedad de la erupción.7

En el ensayo inicial de registro farmacéutico, entre el 76% y el 88% de los pacientes que recibieron cetuximab desarrollaron una erupción cutánea, el 17% de las cuales era al menos de grado 3. Las recomendaciones farmacéuticas para el manejo de la erupción por el fármaco incluyen un retraso del fármaco de hasta 2 semanas para una erupción de grado 3 o menos y terminar el uso del fármaco si no hay una mejora clínica después de 2 semanas.8 Las biopsias de la erupción confirman una reacción inflamatoria supurativa separada de una reacción infecciosa del acné,9 lo que resulta en una recomendación para tratar con terapia tópica de esteroides. En algunas circunstancias, la reacción medicamentosa puede infectarse o implicar la paroniquia, a menudo relacionada con el Staphylococcus aureus.10 A pesar de lo que de otro modo sería un problema abordado por la terapia médica antiinflamatoria, el aspecto clínico de la erupción marcada por las pústulas, junto con el estado relativamente inmunodeprimido de un paciente con cáncer, ha impulsado a los oncólogos médicos a prescribir una terapia antibiótica.

Para abordar los numerosos informes de una sola institución sobre el tratamiento de la erupción del EGFR, se han publicado varias directrices. La primera directriz -después de un informe en el que se afirmaba que el cetuximab y la radioterapia concurrentes eran superiores a la radioterapia sola en el cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, que documentaba una incidencia del 23% de toxicidad cutánea de al menos grado 3 en el brazo de cetuximab1- intentó puntuar la gravedad de la erupción según los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Según estos criterios, los autores definieron la toxicidad de grado 2 como un eritema de moderado a intenso con descamación húmeda en forma de parches, limitada principalmente a los pliegues de la piel. La toxicidad de grado 3 se describió como descamación húmeda distinta de los pliegues y arrugas de la piel con hemorragia inducida por un traumatismo menor, y la toxicidad cutánea de grado 4 se definió como necrosis o ulceración de la piel de todo el grosor de la dermis con hemorragia espontánea en el lugar afectado. Los autores describieron un algoritmo de tratamiento relacionado con el grado que incluía el lavado suave de la piel, mantenerla seca y utilizar agentes antiinflamatorios tópicos, incluidos los esteroides. Deben utilizarse antibióticos en caso de sospecha de infección tras cultivar la zona, y la toxicidad de grado 4 debe remitirse a un centro de atención de heridas.11

En una declaración de consenso de la National Comprehensive Cancer Network, los autores señalaron que la mayoría de las recomendaciones de tratamiento eran anecdóticas. Desaconsejaron el uso de astringentes y otros agentes secantes porque exacerban el dolor. La elección final de esteroides tópicos o antibióticos se basaba por completo en un juicio subjetivo, dada la ausencia de datos prospectivos.12

Un informe de una conferencia de consenso española desaconsejaba cualquier profilaxis contra una reacción cutánea, aparte de mantener la piel limpia y seca.13 Los autores del informe recomendaron no lavar la piel afectada más de dos veces al día para evitar un exceso de sequedad, y abogaron por las cremas hidratantes y el desbridamiento de las costras de la piel con hidrogeles para reducir la sobreinfección y la hemorragia.13 Los autores también señalaron que algunas directrices han sugerido que los esteroides tópicos podrían exacerbar una erupción cutánea,14 pero concluyeron que los esteroides tópicos son beneficiosos siempre que se utilicen durante menos de dos semanas. Cualquier uso de antibióticos debe basarse en pruebas claras de una infección.13

En la primera modificación de la escala de clasificación de erupciones cutáneas CTCAE del NCI, un panel internacional abordó el creciente número de informes en la literatura que sugerían que la escala de toxicidad anterior era posiblemente inadecuada en sus recomendaciones para el tratamiento adecuado. La escala inicial había definido sólo la reacción cutánea y no el tratamiento que debía administrarse; por lo tanto, en la actualización, las descripciones para los grados 1 y 2 de toxicidad no cambiaron, pero se recomendaron antibióticos orales para la lesión de grado 3, y se requirieron antibióticos parenterales con injerto de piel con la toxicidad de grado 4.15

Un panel de expertos asiáticos sugirió modificar la escala de dermatitis por biorradiación, definiendo una dermatitis de grado 3 como >50% de descamación húmeda del campo implicado con formación de lesiones confluentes a causa del tratamiento. Recomendaron una terapia tópica y oral, el cuidado de las heridas y la posible hospitalización en los casos graves. El panel sugirió esteroides y antibióticos tópicos y sistémicos.16

Por último, en un informe de consenso italiano, los miembros modificaron de nuevo la clasificación de la toxicidad cutánea y fueron notablemente más agresivos en cuanto a sus recomendaciones de tratamiento. Definieron la toxicidad de grado 2 como pústulas o pápulas que cubren del 10% al 30% de la superficie corporal, con posible prurito o sensibilidad. También señalaron el impacto psicosocial de las toxicidades cutáneas en los pacientes y las limitaciones de sus actividades cotidianas. Recomendaron una crema de vitamina K1 (menadiona), antibióticos tópicos, esteroides tópicos de potencia intermedia y terapia antibiótica oral durante un máximo de 4 semanas para la toxicidad de grado 2. A pesar de este tratamiento agresivo, los autores admitieron que se desconocía la utilidad de los esteroides y antibióticos tópicos. Definieron la toxicidad de grado 3 como pústulas o pápulas que cubrían más del 30% de la superficie corporal, con signos de posible prurito y sensibilidad. Las actividades de la vida diaria y el autocuidado estaban afectados, y había evidencia de una sobreinfección. El panel sugirió el uso de antibióticos a la espera de los resultados del cultivo, prednisona oral, antihistamínicos y analgésicos orales. No se incluyó la terapia tópica.17 Cabe destacar que sólo el panel italiano recomendó el uso de crema de vitamina K1. En un ensayo prospectivo de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con 30 pacientes, la menadiona no mostró ningún beneficio clínico en cuanto a la reducción de la gravedad de las lesiones cutáneas del cetuximab.18

La figura 4 ilustra nuestro enfoque institucional para el tratamiento de la erupción por cetuximab basado en una combinación de los enfoques español y del NCI.

La elección final del tratamiento para manejar una erupción por cetuximab debe ser específica para el paciente y el tratamiento. Nuestro enfoque institucional, al igual que el de la serie española,13 es evitar la quimioprofilaxis contra la erupción; en su lugar, recomendamos el lavado diario de la piel con un jabón suave, seguido de un enjuague a fondo y un secado adecuado y no agresivo. Se ha demostrado que la hidratación de la piel intacta reduce la exfoliación, y hemos incorporado ese enfoque a nuestro régimen.19

En nuestra paciente, cuyo volumen de tumor de radioterapia de cabeza y cuello incluía una parte de la cavidad oral y la orofaringe, la terapia sistémica con antibióticos y esteroides probablemente provocaría más complicaciones con el desarrollo de candidiasis oral. Por lo tanto, aunque la gravedad de la reacción seguía siendo de grado 2, parecía apropiado tratarla con esteroides tópicos de potencia intermedia y limpieza de la piel únicamente. Si la reacción hubiera sido más grave, se habrían obtenido cultivos para orientar nuestra decisión sobre la terapia antibiótica. La respuesta de nuestro paciente a los esteroides tópicos fue predecible y eficaz, y pudo continuar con su tratamiento contra el cáncer.