El papel del antígeno carcinoembrionario en la metástasis hepática y los enfoques terapéuticos
Abstract
La metástasis es un proceso altamente complicado y secuencial en el que el cáncer primario se extiende a sitios orgánicos secundarios. El hígado es un órgano metastásico bien conocido del cáncer colorrectal. El antígeno carcinoembrionario (CEA) se expresa en la mayoría de las células de cáncer gastrointestinal, de mama y de pulmón. La sobreexpresión del CEA está estrechamente relacionada con la metástasis hepática, que es la principal causa de muerte por cáncer colorrectal. El CEA se utiliza ampliamente como marcador tumoral de diagnóstico y pronóstico en pacientes con cáncer. Afecta a muchos pasos de la metástasis hepática de las células del cáncer colorrectal. El CEA inhibe la muerte de las células cancerosas circulantes. El CEA también se une a la proteína de unión del ARN nuclear heterogéneo M4 (hnRNP M4), una proteína receptora de las células de Kupffer, y activa las células de Kupffer para que segreguen varias citoquinas que cambian los microambientes para la supervivencia de las células cancerosas colorrectales en el hígado. El CEA también activa las moléculas relacionadas con la adhesión celular. La estrecha correlación entre el CEA y el cáncer ha impulsado la exploración de muchos enfoques dirigidos al CEA como terapéutica anticancerosa. La comprensión de las funciones y mecanismos detallados del CEA en la metástasis hepática proporcionará grandes oportunidades para la mejora de los enfoques anticancerígenos contra los cánceres colorrectales. En este informe, se revisan las funciones del CEA en la metástasis hepática y las modalidades anticancerosas dirigidas al CEA.
1. Introducción
El cáncer colorrectal (CCR) es un problema de salud en la mayoría de los países industrializados del mundo. A nivel mundial, es la tercera causa más común de muertes relacionadas con el cáncer . Según el Fondo Mundial de Investigación del Cáncer Internacional (http://www.wcrf.org), en 2012 se diagnosticaron aproximadamente 1,4 millones de nuevos casos de CCR. El CCR se diagnostica en casi el 10% de todos los cánceres, tras el cáncer de pulmón (13%) y el de mama (12%), y es el tercer cáncer más frecuente en los hombres y el segundo en las mujeres. Corea del Sur tiene la mayor tasa de diagnóstico de CCR (45 personas por millón), seguida de Eslovaquia (42,7 personas por millón) y Hungría (42,3 personas por millón). Alrededor del 54% de los casos se dan en los países más desarrollados. La mayor incidencia de CCR se registra en Oceanía y Europa, mientras que la menor se da en África y Asia. Las tasas de incidencia y diagnóstico de CCR han aumentado gradualmente debido a un cambio en los hábitos alimenticios y a la creciente prevalencia de la obesidad y el tabaquismo . La principal causa de muerte relacionada con el CCR es la metástasis hepática, que se produce entre el 20 y el 70% de los pacientes dependiendo de la progresión del cáncer . Sólo una pequeña parte de las metástasis hepáticas son manejables con los tratamientos terapéuticos actuales.
El antígeno carcinoembrionario (CEA, también conocido como CEACAM5 o CD66e) se descubrió en los tumores malignos del epitelio derivado del endodermo del tracto gastrointestinal y del páncreas . Desde el descubrimiento del CEA hace casi cinco décadas, se ha revelado su sobreexpresión en la mayoría de los carcinomas humanos . El CEA tiene características estructurales similares a las de las inmunoglobulinas y muchos sitios de modificación de la glicosilación . La estrecha relación entre el CCR y la expresión del CEA ha impulsado su uso como marcador tumoral. La medición del nivel de CEA en suero es clínicamente útil y fiable para el diagnóstico del CCR. La elevación del nivel de CEA es un indicador pronóstico del estado de los pacientes con CCR . En el CCR, el principal lugar de metástasis es el hígado. La sobreexpresión del CEA se asocia a la metástasis hepática. El CEA también contribuye a múltiples pasos de la metástasis hepática relacionada con el CCR. En particular, cinco aminoácidos (Pro-Glu-Leu-Pro-Lys, PELPK) existentes entre el dominio N y A1 del CEA son críticos en la metástasis hepática.
El CEA afecta a la metástasis hepática principalmente mediante tres pasos. En el primer paso, el CEA protege a las células de cáncer de colon circulantes de la muerte en sangre . Cuando las células se desprenden de los tejidos, se induce la muerte celular mediada por anoikis. Sin embargo, el CEA puede prevenir la muerte de las células circulantes mediante la inhibición de la anoikis. En el segundo paso, el CEA se une a la proteína de unión al ARN nuclear heterogéneo M4 (hnRNP M4), una proteína receptora de las células de Kupffer . Las células de Kupffer son macrófagos que protegen el hígado. Tras la unión del CEA a la hnRNP M4, las células de Kupffer modifican los microambientes hepáticos para favorecer a las células del CCR, lo que aumenta la probabilidad de metástasis . En el tercer paso, el CEA regula las moléculas de adhesión celular para la metástasis.
Aunque una plétora de datos experimentales y clínicos han documentado las importantes funciones del CEA en la metástasis hepática de las células del CCR, los mecanismos detallados de la metástasis hepática mediada por el CEA siguen sin dilucidarse. Debido a la estrecha relación entre el CEA y la metástasis hepática, se han intentado varios enfoques terapéuticos que pueden bloquear la función del CEA. Esta revisión se centrará en el conocimiento actual de la regulación mediada por el CEA de los pasos metastásicos del hígado y los enfoques dirigidos al CEA para la terapia del cáncer.
2. CEA
El CEA es un miembro de la superfamilia de proteínas de inmunoglobulina (Ig). La familia de genes CEA humanos contiene 29 genes/pseudogenes, de los cuales 18 se expresan . Varios genes de la familia del gen CEA también se expresan en otros mamíferos, como los ratones, las ratas y los perros. La familia de genes CEA puede dividirse en tres grupos basados en las similitudes de la secuencia y las funciones: el grupo de la molécula de adhesión celular relacionada con el CEA (CEACAM), el grupo de la glicoproteína específica del embarazo (PSG) y el grupo de los pseudogenes.
El grupo CEACAM consta de un único dominio N-terminal y un máximo de seis dominios internos ligados al disulfuro. El grupo contiene 12 proteínas (CEACAM1, 3-8, 16, 18-21) (Figura 1). Su dominio N-terminal es similar al dominio de reconocimiento de antígenos de las Ig. Otros dominios del grupo CEACAM son similares a los dominios de Ig de tipo C2 . Los dominios extracelulares del grupo CEACAM funcionan como moléculas de adhesión celular homófilas y heterófilas o como receptores . Los miembros del grupo CEACAM pueden actuar como dímeros u oligómeros con otras moléculas de membrana que tienen diversas funciones . CEACAM1, CEA (CEACAM5) y CEACAM6 se han estudiado en relación con la progresión del cáncer . A diferencia del CEA y el CEACAM6, el CEACAM1 alberga un dominio transmembrana y tiene variantes de empalme alternativas. La proporción de expresión de la isoforma larga (CEACAM1-L) y corta (CEACAM1-S) de CEACAM1 está relacionada con la tumorigénesis.
La metástasis hepática se ha relacionado más estrechamente con el CEA. El peso molecular de la proteína CEA en las células normales es de 72 kDa. Sin embargo, se ha detectado CEA con un peso molecular de aproximadamente 180 a 200 kDa en líneas celulares de cáncer y en pacientes, lo que refleja los numerosos sitios de modificación de la glicosilación y los diferentes patrones de glicosilación en las células cancerosas . No se ha informado de otros sitios de modificación además de la glicosilación. El CEA es una proteína de anclaje a la membrana ligada al glicofosfatidilinositol (GPI) que está expuesta a la superficie celular que da a la matriz extracelular. La región de anclaje a la membrana del CEA puede ser escindida por la fosfolipasa C y la fosfolipasa D. Los productos escindidos son solubles y circulan por los vasos sanguíneos. Por lo tanto, el CEA puede estar presente como forma secretada y anclada a la superficie celular.
El CEA se asocia funcionalmente con la interacción celular, la adhesión celular, la respuesta inmune, la resistencia a la anoikis y la promoción de la metástasis hepática . La sobreexpresión de CEA se asocia con muchos tipos de cánceres, incluyendo el gastrointestinal, el respiratorio y el del sistema genitourinario y el de mama . El CEA está presente en la membrana apical del tejido normal, pero se sobreexpresa en el CCR y ocupa toda la superficie de las membranas celulares en los pacientes con cáncer colorrectal .
El CEA es uno de los marcadores tumorales más antiguos y más utilizados para el seguimiento de la recidiva tumoral tras la resección quirúrgica y el pronóstico. Un pequeño aumento en el nivel de CEA puede ser predictivo de la recurrencia después de la cirugía curativa para el CCR hasta un año antes de la aparición de los síntomas clínicos . Los avances en las nuevas técnicas de imagen y orientación han revelado otros marcadores tumorales. Sin embargo, el CEA sigue siendo el biomarcador más fiable y sensible para el CCR. El nivel de expresión del CEA en suero es un factor importante para la estadificación de los cánceres de colon y para la toma de decisiones sobre futuras estrategias terapéuticas . Los niveles de expresión de la proteína y el ARNm del CEA en suero son marcadores tempranos útiles para la recurrencia en pacientes con cáncer de páncreas y CCR. Pueden producirse elevaciones del CEA en suero del 50-60% . El CEACAM1, el CEACAM6 y el NCA-90 también se utilizan para predecir la recidiva del cáncer de mama, pulmón y colorrectal.
El CEA relacionado con el CCR y sobreexpresado circula por los vasos sanguíneos y entra en el hígado. Allí, probablemente afecta a múltiples pasos de la metástasis hepática. El CEA protege de la muerte celular mediada por anoikis de las células circulantes del CCR. El CEA también puede afectar a la metástasis pulmonar. Esta revisión se centrará en las funciones del CEA en la supervivencia de las células del CCR en el tejido hepático y en la metástasis hepática del cáncer colorrectal.
3. El CEA y la metástasis hepática
La metástasis es un proceso de múltiples pasos en el que las células malignas se extienden desde el sitio del órgano tumoral original para colonizar sitios de órganos distantes . La cascada metastásica implica eventos celulares-biológicos muy complicados. Para hacer metástasis, las células cancerosas tienen que soportar estrictos estímulos de los entornos vecinos y pasar por una secuencia de pasos. Estos pasos incluyen la invasión local de las células cancerosas en la matriz extracelular (MEC) circundante y en las capas celulares del estroma, la intravasación en los vasos sanguíneos, la supervivencia y la circulación en los vasos sanguíneos, la detención en sitios de órganos distantes, la extravasación en el parénquima de tejidos distantes, la supervivencia inicial dentro de microambientes extraños y el reinicio de la proliferación en los sitios metastásicos para generar crecimientos neoplásicos macroscópicos y clínicamente detectables .
Teóricamente, las células cancerosas circulantes que se originan en el cáncer primario pueden diseminarse y sobrevivir en una amplia variedad de tejidos y órganos secundarios. Sin embargo, se ha informado de la existencia de metástasis sólo en un subconjunto limitado de órganos diana . Los microambientes del huésped podrían ser uno de los factores importantes y determinantes para la supervivencia de las células cancerosas en tejidos ajenos. Las células cancerosas que se originan en un órgano específico podrían tener objetivos preferentes de metástasis. Los principales órganos para la metástasis del CCR son el hígado y el pulmón, mientras que los principales órganos para la metástasis mediada por el cáncer de mama son el hueso, el pulmón, el hígado y el cerebro. Casi el 80% de las metástasis que se producen en el CCR se dirigen al hígado. El CCR rara vez se extiende a los huesos. Durante la metástasis, las células cancerosas adquieren la capacidad de cambiar el microambiente para favorecer su supervivencia en los órganos secundarios. Las respuestas inflamatorias producidas por las células estromales adyacentes o los macrófagos reclutados por las células cancerosas son los factores más importantes para la supervivencia de las células en los tejidos ajenos y la posterior metástasis . Muchos niveles de expresión de genes relacionados con la inmunidad se ven afectados por la metástasis.
Se ha documentado una relación directa entre la producción de CEA y el potencial metastásico del hígado para las células de cáncer de colon humano . La inyección de CEA en ratones antes de la inyección de células cancerosas poco metastásicas puede aumentar la metástasis hepática de las células inyectadas . Las líneas celulares de cáncer de colon poco metastásicas pueden convertirse en altamente metastásicas tras la transfección con ADNc de CEA . Por el contrario, la inhibición de la expresión de CEA puede reducir el potencial metastásico hepático de las células de CCR. El CEA tiene un bloque de aminoácidos Pro-Glu-Leu-Pro-Lys (PELPK) situado en la posición 108-112 entre la región bisagra del dominio N y A1 del CEA. La secuencia de aminoácidos del pentapéptido PELPK es el motivo de unión de CEA para las células de Kupffer, que se asocia con el inicio de la metástasis y la transición mesenquimal-epitelial (MET) de la metástasis hepática a partir de las células circulantes del CCR .
Las influencias del CEA en la metástasis hepática incluyen la supervivencia de las células tumorales circulantes en los vasos sanguíneos, la activación de las células de Kupffer mediante la unión al hnRNP M4, la proteína de la membrana de las células de Kupffer, la alteración de los microambientes hepáticos y la adhesión y supervivencia de las células circulantes de CCR en el hígado.
3.1. Supervivencia de las células tumorales circulantes por CEA
La mayoría de las células, excepto las circulantes relacionadas con la sangre, permanecen cerca de los tejidos. Esto permite una comunicación eficiente entre las células adyacentes y la ECM para proporcionar señales esenciales para el crecimiento y la supervivencia. Cuando las células se separan de la MEC, pierden las interacciones normales entre la célula y la matriz y la polaridad celular. Pueden sufrir anoikis, un proceso de apoptosis inducido por el desprendimiento de las células dependientes del anclaje de los entornos circundantes o de la MEC . La metástasis en órganos secundarios distantes requiere que las células tumorales superen la muerte celular mediada por anoikis y sobrevivan en los vasos sanguíneos.
La muerte celular mediada por anoikis se asocia con la pérdida de la señalización de adhesión celular mediada por integrinas . Las células desprendidas pueden producir el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TNF), el ligando TRAIL-R2 y el receptor de muerte 5 (DR5), una proteína clave para la anoikis en líneas celulares de cáncer de colon . El CEA de la superficie celular puede proteger a las células cancerosas de la anoikis en pacientes con CCR al unirse directamente al DR5, bloqueando así las señales de muerte celular en las células tumorales circulantes . El pentapéptido PELPK del CEA también es crítico en la unión del CEA al DR5; la unión inhibe las transducciones de señales de muerte celular mediadas por el DR5.
El CEA de la superficie celular también puede interactuar directamente con el receptor del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) tipo I (TBRI). La interacción altera la vía de señalización del TGF-β aguas abajo y aumenta la proliferación de las células tumorales . A diferencia de la interacción entre CEA y DR5, no está claro si la secuencia PELPK está implicada en la interacción entre CEA y TBRI.
CEACAM6 también protege muchos tipos de líneas celulares de la apoptosis y la anoikis . CEACAM1 se asocia con la apoptosis en líneas celulares de cáncer de mama y de colon . CEA y CEACAM6 son proteínas funcionales antiapoptóticas, mientras que CEACAM1 participa en la apoptosis. La naturaleza molecular de estas funciones inversas no está clara.
3.2. Detención de las células tumorales circulantes en el hígado mediante la unión del CEA al hnRNP M4 en las células de Kupffer y la activación de las células de Kupffer por el CEA para la metástasis hepática
En la cascada metastásica, las células tumorales circulantes son detenidas en órganos distantes. En primer lugar, se encuentran con los macrófagos producidos por la diferenciación de los monocitos en los tejidos. Tanto los monocitos como los macrófagos tienen características fagocíticas. La función principal de los macrófagos es la fagocitosis, un proceso de engullir y digerir restos celulares o patógenos. Al final protege los tejidos parenquimatosos de los estímulos y daños. Los macrófagos también estimulan a los linfocitos y otras células inmunitarias para que respondan a los patógenos . Las células de Kupffer son macrófagos hepáticos localizados en los sinusoides hepáticos a través de la circulación portal. Las células de Kupffer están orientadas hacia el lumen sinusoidal y contactan directamente con la circulación portal. Las células eliminan compuestos químicos y células muertas o dañadas, eliminan bacterias y protegen el hígado contra la invasión de células tumorales. Los niveles elevados de CEA circulante secretados por las células del CCR pueden activar las funciones de las células de Kupffer, lo que constituye un paso crítico en la metástasis hepática de las células del CCR.
Las células de Kupffer expresan la proteína hnRNP M4. La proteína es un receptor de CEA y se expresa de forma ubicua. Normalmente se localiza en el núcleo. Las células de Kupffer, otros macrófagos terminalmente diferenciados como los macrófagos alveolares de pulmón y algunas células cancerosas, incluida la línea celular HT29 del CCR humano, expresan hnRNP M4 en la superficie celular. Se desconoce qué orienta al hnRNP M4 hacia la superficie celular. Las células de Kupffer expresan dos variantes alternativas de hnRNP M4. Ambas se unen al CEA. Las principales funciones del hnRNP son la regulación del procesamiento del ARNm, el splicing alternativo, la biosíntesis de microARN y el transporte del ARNm al citoplasma desde el núcleo. En cambio, el hnRNP M4 tiene una función única en las células de Kupffer y en los macrófagos alveolares pulmonares como receptor de CEA . La secuencia del péptido PELPK del CEA es importante para la unión del hnRNP M4. No se han encontrado otras proteínas que contengan la secuencia PELPK que reaccionen con el hnRNP M4.
Las células de Kupffer pueden eliminar el CEA circulante en la sangre. En particular, la metástasis hepática o pulmonar de las células de CCR comienza con la unión con CEA y la captación celular de CEA mediada por hnRNP M4. Los pacientes que producen el CEA mutante PELPK tienen niveles muy altos de CEA en suero. Además, el CEA mutante muestra una menor tasa de eliminación de la circulación en animales de experimentación, lo que indica que la PELPK es importante en la unión del CEA con el hnRNP M4 y la captación celular en las células de Kupffer.
Las células de Kupffer se activan por la interacción con el CEA. Las células activadas inducen la sobreexpresión de citoquinas y cambian el microambiente para permitir que las células tumorales colorrectales circulantes sobrevivan en el hígado . Las células de Kupffer activadas producen una serie de citocinas, quimiocinas, proteínas y metabolitos. Entre ellos se encuentran la interleucina (IL-) 1-α, la IL-1-β, la IL-6 y la IL-10; el interferón-γ (IFN-γ); el TGF-β; el TNF-α; el factor activador de plaquetas (PAF); la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1); la proteína inflamatoria de macrófagos (MIP-1) la metaloproteinasa de la matriz (MMP-) 1, la MMP-7 y la MMP-13; especies de oxígeno y nitrógeno como el superóxido, el peróxido de hidrógeno y el óxido nítrico; y los metabolitos lipídicos prostaglandina D2 y E2. Las interleucinas y el TNF-α son citocinas especialmente importantes para la activación de las células de Kupffer. Su producción en microambientes localizados dentro del sinusoide hepático tiene diversos efectos biológicos.
La adhesión celular es fundamental para que las células tumorales circulantes se detengan y sobrevivan en órganos secundarios distantes. Las células de Kupffer que se activan al unirse al CEA pueden producir IL-1-β y TNF-α que pueden aumentar la adhesión de las células del CCR a las células endoteliales . La generación de citoquinas por parte de las células de Kupffer humanas da lugar a la sobreexpresión de moléculas de adhesión celular como ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina en las células endoteliales, que puede detectarse en un sistema de cocultivo multicelular incubado con células de cáncer de colon productoras de CEA, células de Kupffer y células endoteliales.
La detención de las células tumorales circulantes en el hígado puede aumentar la producción de óxido nítrico (NO) y de especies reactivas de oxígeno (ROS) para eliminar las células tumorales. El NO y las ROS desempeñan un papel importante en la inmunidad mediada por los macrófagos. Afectan a las funciones celulares relacionadas con el cáncer, como la supervivencia celular, la intravasación y la angiogénesis. La regulación del nivel de NO es un medio clínicamente importante para controlar la progresión del cáncer. El NO y las ROS afectan negativamente al hígado, lo que provoca la muerte de las células del CCR mediada por la respuesta inmunitaria. Las células de Kupffer activadas por el CEA pueden liberar la citoquina antiinflamatoria IL-10, que es importante para la supervivencia de las células tumorales debido a la inhibición de la regulación de la óxido nítrico sintasa inducible y la producción de NO y ROS. La IL-6 secretada por las células de Kupffer activadas puede promover la metástasis a través del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF). Se ha descrito una correlación entre el nivel de expresión del CEA y la IL-6 en el suero de los pacientes con CCR.
La metástasis hepática en el CCR requiere la realización de una serie de pasos. Las células de CCR circulantes que expresan CEA pueden bloquear la anoikis en la sangre. Pueden encontrarse con las células de Kupffer en el hígado y cambiar los microambientes hepáticos para favorecer el establecimiento de un tumor. Todavía no está claro cómo afecta el CEA a los múltiples pasos de la metástasis hepática, por ejemplo, cómo la interacción del CEA con las células de Kupffer induce la transducción de señales y activa las células. Activación de las proteínas relacionadas con la adhesión celular por el CEA
La adhesión de célula a célula es crítica para la comunicación con las células vecinas y las arquitecturas de los tejidos. CEA que está presente como una proteína de anclaje de membrana ligada a GPI funciona como una molécula de adhesión de célula a célula que conecta las membranas de las células epiteliales y en la agrupación celular . La CEA ligada a GPI también afecta a la adhesión intercelular mediante la autointeracción recíproca antiparalela. La CEA funciona como molécula de adhesión celular a través de la interacción homofílica CEA-CEA o CEA a CEACAM1 o por la interacción heterofílica CEACAM6. Para las interacciones homofílicas y heterofílicas, se requiere una interacción del dominio N con los dominios Ig variables y el dominio A3B3 de la CEA homóloga. Este fenómeno es una característica única de la CEA . Aunque las funciones del dominio A3B3 no se han caracterizado por completo, en el dominio A3B3 hay 28 sitios altamente glicosilados ligados a la asparagina . No está claro si estas modificaciones son importantes en la autointeracción recíproca antiparalela.
El CEA de la superficie celular altera la arquitectura de los tejidos e inhibe la diferenciación y la anoikis a través de la activación con la vía de señalización de la integrina . En la membrana celular, el CEA ligado a GPI y la integrina α5β1 se colocalizan. La integrina α5β1 es el principal receptor de la MEC. Por lo tanto, su colocalización con CEA aumenta la unión de las células a la fibronectina y activa las señales descendentes a través de la regulación de la actividad de PI3K y AKT . El mutante de deleción del dominio N de CEA es incapaz de auto-ligarse o agruparse, mientras que el mutante de deleción del dominio N de CEA puede colocalizarse con la integrina α5β1 en la superficie celular . Estos resultados indican que el dominio N de CEA es prescindible para la colocalización de CEA y la integrina α5β1.
La glicosilación es una de las modificaciones postraduccionales más frecuentes de las proteínas. Las proteínas glicosiladas tienen papeles críticos en las células tumorales . La sobreexpresión de la glicosiltransferasa es un distintivo tumoral y puede utilizarse como marcador tumoral . El CEA modificado por glicosilación se expresa en gran medida en los tumores de cáncer de colon en comparación con los tejidos normales. El CEA glicosilado específico de los tumores puede interactuar con la molécula de adhesión intercelular específica de las células dendríticas, la nonintegrina 3 (DC-SIGN). Esta interacción está mediada por la unión de DC-SIGN con Lewis(x) y Lewis(y), que están presentes en altos niveles en el CEA de las células del CCR . La interacción del CEA tumoral y el DC-SIGN podría suprimir las respuestas inmunitarias específicas del tumor de las células dendríticas para la progresión del tumor. Los eventos biológicos afectados por el CEA en la metástasis hepática se resumen en la Figura 2.
4. Enfoques terapéuticos dirigidos al CEA
Desde el descubrimiento de que la sobreexpresión del CEA está fuertemente asociada con la progresión del CCR y la metástasis hepática, se ha intentado dirigir el CEA como un enfoque terapéutico contra el cáncer. Se han desarrollado y explorado clínicamente diversas herramientas dirigidas al CEA; entre ellas se encuentran las vacunas, las células dendríticas y los anticuerpos.
Las vacunas se han desarrollado con mayor intensidad. La inmunización con el virus vaccinia que expresa CEA recombinante puede reducir significativamente el crecimiento de los tumores transducidos con el gen CEA en un modelo de ratón singénico . Se han diseñado vacunas para inducir respuestas inmunitarias contra antígenos específicos del tumor o antígenos asociados al tumor, con el objetivo de inhibir la progresión de los cánceres que expresan cualquiera de estos antígenos. Se han desarrollado virus de ingeniería o vectores de ADN que expresan CEA como vacunas para inducir respuestas inmunitarias contra las células cancerosas que expresan CEA. También se han desarrollado vacunas basadas en células dendríticas mediante la carga de células dendríticas con el péptido o el ARNm del ACE para inducir respuestas de células T específicas del ACE. Las vacunas basadas en virus recombinantes o ADN y en células dendríticas han mostrado una fuerte respuesta inmunitaria al ACE, lo que ha provocado un retraso en la progresión del tumor y una supervivencia prolongada en algunos pacientes con cáncer. Sin embargo, en ese estudio, la vacunación no consiguió eliminar los tumores en la mayoría de los casos, probablemente debido al efecto inhibidor del microambiente tumoral sobre la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, para optimizar el efecto de las vacunas contra el cáncer es necesario el cotratamiento con fármacos que puedan obstaculizar los efectos de la inmunosupresión.
También se han estudiado intensamente los enfoques basados en anticuerpos específicos para inhibir la progresión del cáncer. Se han desarrollado diversos anticuerpos de diana específica como fármacos. Muchos de ellos, especialmente los destinados a combatir el cáncer y el reumatismo, ya están disponibles comercialmente y son populares. Los anticuerpos específicos contra el CEA pueden inhibir eficazmente la progresión del cáncer y la metástasis en modelos animales. El tratamiento con anticuerpos específicos contra el ACE por sí solo ha mostrado efectos mínimos en los ensayos clínicos, muy probablemente debido a su escasa penetración en el tumor y a la rápida eliminación de los anticuerpos de alta afinidad con el ACE libre circulante . Para potenciar los efectos anticancerígenos, los anticuerpos contra el ACE se han conjugado con diversas moléculas, como radioisótopos, inmunotoxinas, citocinas y enzimas citotóxicas. Los regímenes combinados desarrollados recientemente utilizaron anticuerpos biespecíficos contra el CEA y las células T o anticuerpos biespecíficos combinados con anticuerpos contra las moléculas de punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 . Los enfoques combinados mostraron efectos anticancerígenos más eficaces en el estudio clínico al maximizar el reclutamiento de células T y la eliminación de tumores.
A pesar de los diversos enfoques anticancerígenos basados en herramientas que se dirigen al CEA, las actividades que se dirigen a los tumores y los suprimen son todavía limitadas. La mayoría de las herramientas eficaces para atacar el CEA se basan en la inducción de una respuesta inmunitaria contra el CEA. En cambio, se han desarrollado pocos fármacos dirigidos directamente al CEA. Se ha desarrollado un nuevo enfoque terapéutico contra la metástasis hepática mediante la identificación de un aptámero de ARN antimetastásico específico para el CEA. Un aptámero es un ácido nucleico de ADN o ARN monocatenario que puede unirse a objetivos moleculares específicos que incluyen proteínas, sustancias químicas, iones y células. Pueden identificarse mediante métodos de selección in vitro denominados evolución sistemática de ligandos por enriquecimiento exponencial (SELEX) . Los aptámeros presentan ventajas terapéuticas en comparación con los anticuerpos, como su pequeño tamaño, su alta afinidad y especificidad, su penetración en el tejido tumoral, su eficiente síntesis química y conjugación, y su baja inmunogenicidad . Los aptámeros también tienen características ventajosas en el tratamiento del cáncer y la obtención de imágenes, como la rápida captación por el tumor, la rápida eliminación en la sangre y la retención del tumor a largo plazo. El aptámero específico del CEA puede unirse específicamente a los aminoácidos del pentapéptido PELPK antes mencionados, que desempeñan importantes funciones en la metástasis hepática y la resistencia a la anoikis. Es importante destacar que un aptámero puede reducir eficazmente el volumen del tumor metastásico hepático de células de cáncer de colon en modelos de ratón . La unión de un aptámero de CEA con la secuencia pentapéptida PELPK puede inhibir la capacidad de unión de CEA con hnRNP M4 o DR5, lo que bloquea la metástasis hepática y confiere sensibilidad a la anoikis a las células cancerosas. Además, la unión específica del aptámero con la proteína CEA y la superficie de las células que expresan CEA puede ser útil como herramienta de focalización y captura de células, de diagnóstico y de imagen molecular. La resistencia a la anoikis de las células cancerosas circulantes causada por la regulación al alza del CEA puede inducir una resistencia a los fármacos. Por lo tanto, el aptámero dirigido al CEA utilizado solo o en combinación con fármacos quimioterapéuticos, como la mezcla de aptámero y fármacos o los conjugados aptámero-fármaco, puede ser una modalidad beneficiosa contra la metástasis.
5. Conclusión
La metástasis es un obstáculo importante a superar en la curación de los cánceres. A diferencia de los cánceres primarios, la propagación mediada por la metástasis de los cánceres secundarios es difícil de erradicar. Además, reaparecen con facilidad. Se ha confirmado una correlación entre la expresión del CEA en las células cancerosas y la metástasis. La región PELPK entre los dominios N y A1 de la región bisagra del CEA es importante en la metástasis hepática del CCR. Protege a las células circulantes del CCR de la anoikis en los vasos sanguíneos y orquesta las funciones de las células de Kupffer para cambiar los microambientes hepáticos en un entorno favorable a la metástasis, ayudando a la supervivencia de las células cancerosas en el hígado.
La sobreexpresión de CEA está asociada a muchos tipos de cáncer. Los pacientes con CCR muestran altos niveles de expresión de CEA. El CEA se utiliza como marcador tumoral después de la terapia del cáncer o de la cirugía en pacientes con cáncer. El seguimiento y la medición del nivel de CEA circulante son útiles para el pronóstico y el diagnóstico de los pacientes. Dado que el CEA es un objetivo clínicamente significativo debido a su fuerte correlación con la progresión del cáncer, la metástasis y la resistencia a los fármacos, se están llevando a cabo diversos intentos clínicos para desarrollar diversos fármacos contra el cáncer basados en el CEA.
Los detalles de cómo el CEA ayuda a la metástasis hepática a partir de las células circulantes del CCR siguen siendo vagos. No obstante, la acumulación de datos experimentales ha indicado las importantes funciones de la CEA en la metástasis y la tumorigénesis. Se prevé que una mayor comprensión de las funciones detalladas, los mecanismos y la regulación del CEA conducirá al desarrollo de modalidades más eficaces contra el cáncer.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
Agradecimientos
Este estudio fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Investigación de Corea por el Ministerio de Ciencia, TIC y Planificación del Futuro (2012M3A9B6055200, 2015R1A2A1A15054252).