Ludovico Sforza, duque de Venecia, es un gobernante enérgico y formidable, cuya «vida entera no ha sido / sino un peregrinaje continuo a través de peligros, / derechos y horrores….». Tiene una pasión que lo controla: su abrumadora y vergonzosa obsesión por su esposa Marcelia. La trata poco menos que con idolatría, y ella se ve afectada por sus extravagantes alabanzas. Como observa un cortesano milanés,

…cuando la belleza se estampa sobre las grandes mujeres, grandes en nacimiento y fortuna, y soplada por aduladores más grandes que ella, ‘Rara vez no va acompañada de orgullo; Ni ella es así de libre.

La madre del duque, Isabel, y su hermana, Mariana, están especialmente resentidas por el dominio de Marcelia en la corte; pero tienen pocos recursos para remediar su infelicidad.

Sforza recibe una noticia inoportuna: las tropas francesas de Francisco I han sido derrotadas en la batalla de Pavía por los ejércitos españoles de Carlos V. Como Sforza es aliado de los franceses, su posición es ahora crítica. Su amigo el marqués de Pescara acude a aconsejarle; Pescara recomienda que Sforza se dirija directamente al Emperador y haga su presentación, en lugar de esperar a que las tropas españolas se presenten en su frontera. Sforza sigue el consejo de su amigo. Sin embargo, justo antes de marcharse a toda prisa, da una instrucción especial a su favorito y cuñado Francisco; si él, Sforza, no regresa vivo del campamento del Emperador, Francisco debe matar a Marcelia. Sforza no puede soportar la idea de que ella se case con otro hombre.

Sforza va a enfrentarse al Emperador; se comporta con dignidad y sinceridad, explicando que mantuvo su fidelidad al rey francés por lealtad por el apoyo pasado de Francisco. Por honor, no podía hacer otra cosa. Carlos admira la franqueza de Sforza y lo confirma como duque de Milán; incluso los mercenarios de Carlos quedan impresionados con el duque… y con el pago que les hace. Sforza regresa rápidamente a Milán y a Marcelia.

En su ausencia, sin embargo, Francisco se ha insinuado sexualmente a Marcelia; cuando ella lo rechaza, él le muestra la orden escrita de Sforza para su muerte. Marcelia se siente muy ofendida por ello. Francisco palía a Marcelia con una disculpa abyecta; cuando Sforza regresa, Marcelia no informa sobre la conducta del favorito, pero se muestra notablemente fría con Sforza, para su sorpresa y angustia. Las maliciosas Mariana e Isabella aprovechan esta situación para provocar disensiones, haciendo correr la voz de que Marcelia le es infiel con Francisco. Sforza rechaza la idea, pero Francisco, actuando por sus propios motivos de venganza, le dice al duque que Marcelia se le ha declarado. Enfurecido, Sforza apuñala a Marcelia. Con su último aliento, Marcelia le cuenta la verdad a su marido. Francisco huye de la corte, confirmando su culpabilidad. Sforza está en un «frenesí» de dolor por lo que ha hecho. Para evitar que el duque se haga daño a sí mismo o a otros, los médicos de la corte tienen que convencer a Sforza de que su esposa aún no ha muerto.

Francisco aparece con su hermana Eugenia; su conversación revela que Sforza había seducido a Eugenia tres años antes, pero luego la abandonó cuando conoció a Marcelia. Desde entonces, Francisco planea vengarse de esta afrenta. Su último acto en este plan es disfrazarse de médico ambulante – «judío de nacimiento y médico»- que puede curar la distracción mental del duque. Con este disfraz, Francisco acepta mantener la ficción de que Marcelia sigue viva; pinta su cadáver con cosméticos, con tanta astucia que parece que vuelve a vivir. Al ver el cuerpo maquillado, Sforza besa a su difunta esposa, y es envenenado por los cosméticos tóxicos. Francisco desprecia las torturas que le esperan y se regocija cuando Sforza muere.