Avbelj y colaboradores (2) encuentran diferencias significativas en la proporción de las tres conformaciones entre dipéptidos de diferentes aminoácidos y han podido medir los cambios con la composición, la temperatura, el estado de ionización de las cadenas laterales y la composición del disolvente, que son bien conocidos por afectar a la conformación de las cadenas desplegadas (5). La conformación de los residuos en las cadenas cortas se distribuye aproximadamente como la de los residuos en los dipéptidos. La interacción entre los residuos en las cadenas cortas es mínima porque los átomos Cα de los residuos sucesivos están separados por tres enlaces, uno de los cuales es el enlace peptídico rígido (6). A medida que las cadenas se alargan, las interacciones cooperativas de medio alcance favorecen la formación de tramos de estructura α-helicoidal. Sin embargo, el grado de formación de hélices requiere una composición de aminoácidos favorable, en términos de la propensión intrínseca a la hélice de los residuos y de factores como la presencia de interacciones estabilizadoras de la hélice entre las cadenas laterales. Estas condiciones se han establecido mediante extensas investigaciones (por ejemplo, ref. 7). A medida que las cadenas se alargan aún más, es posible que se produzcan interacciones adicionales de largo alcance entre las cadenas laterales. En particular, la atracción entre las cadenas laterales hidrofóbicas puede conducir a la formación de estructuras colapsadas pero no altamente ordenadas, llamadas glóbulos fundidos. Estos glóbulos fundidos también pueden formarse como intermedios en el proceso de formación de la conformación plegada biológicamente activa de una proteína a partir del estado desplegado (8).

Aún queda por relacionar completamente estas diferencias en la preferencia conformacional con las diferencias en la estructura molecular y las interacciones moleculares, algo que se aborda mejor con la ayuda de simulaciones moleculares. Sin embargo, los diversos campos de fuerza que se utilizan ampliamente no coinciden bien entre sí en las distribuciones conformacionales de los dipéptidos de alanina y glicina en solución acuosa (9). Avbelj y sus colaboradores (2) señalan que los detalles de las nuevas distribuciones medidas deberían servir como referencia clave para producir un campo de fuerza refinado, que podría utilizarse con mayor confianza en las simulaciones de polipéptidos desplegados en solución. Y lo que es más importante, cabe esperar que esta mayor precisión mejore significativamente la exactitud de la simulación del plegado de pequeñas proteínas con el uso de la representación atómica y la solvatación explícita, lo que se ha logrado recientemente gracias al aumento de la potencia de los ordenadores y a las mejoras en los métodos de simulación (10, 11). La determinación rutinaria de la estructura de pequeñas proteínas mediante plegado simulado, como alternativa a la cristalografía de rayos X y a la espectroscopia de RMN, parece estar a la vuelta de la esquina. La precisión de los campos de fuerza utilizados en estas simulaciones será entonces la mayor preocupación.