El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica de origen desconocido, que ataca en particular las glándulas lagrimales y salivales. Los síntomas de sicca son los distintivos de la enfermedad, que también puede presentar diversas manifestaciones orgánicas. Debido a la gran variedad de signos y síntomas, los pacientes con síndrome de Sjögren pueden acudir a diversos profesionales sanitarios, como médicos de familia, oftalmólogos, otorrinolaringólogos y dentistas, en la primera consulta. Por lo tanto, es crucial que los médicos de diversas especialidades estén informados sobre los aspectos actuales de las manifestaciones clínicas de la enfermedad, los criterios de clasificación revisados y las opciones de tratamiento actuales.

El síndrome de Sjögren primario (pSS) se distingue del síndrome de Sjögren secundario (sSS) que se produce como parte de otras enfermedades autoinmunes. El sSS coexiste especialmente con el lupus eritematoso sistémico (15-36%), la artritis reumatoide (20-32%) y la esclerosis sistémica limitada y progresiva (11-24%), y con menor frecuencia con la esclerosis múltiple y la hepatitis y la tireoiditis autoinmunes (1). En este caso, el término «secundario» no describe una secuencia cronológica de manifestación de la enfermedad: La enfermedad subyacente puede presentarse inicialmente con síntomas de sicca y sólo revelarse posteriormente en el curso de la enfermedad. Establecer el diagnóstico es a menudo un reto en pacientes con entidades de enfermedad que se solapan. Dada la distinta evolución de la enfermedad (incluido el pronóstico), es importante diferenciar entre la forma primaria y secundaria del síndrome de Sjögren.

Epidemiología

La heterogeneidad de los datos de prevalencia e incidencia disponibles para el síndrome de Sjögren se explica por las diferencias en el diseño de los estudios y los criterios de clasificación. La prevalencia global calculada para el síndrome de Sjögren más raro es de 61 por cada 100 000 habitantes, y la mayor prevalencia se encuentra en Europa (2). Las mujeres desarrollan el síndrome de Sjögren con una frecuencia significativamente mayor que los hombres; la diferencia entre sexos oscila entre 9:1 y 19:1. La edad media en el momento del primer diagnóstico del SSp es de 56 años, con otro pico que se produce entre los 20 y los 40 años. Sin embargo, los primeros síntomas pueden aparecer años antes del diagnóstico. Hasta el momento, se carece de datos epidemiológicos fiables para Alemania. Se supone que la prevalencia global del síndrome de Sjögren, incluida la forma secundaria más común de la enfermedad, es de al menos el 0,4% (3).

Manifestación clínica

Según la mayor cohorte publicada hasta ahora, los síntomas de sicca son la manifestación más común del síndrome de Sjögren, con hasta el 98% de los casos (4). Los pacientes con queratoconjuntivitis sicca (KCS) se quejan de sensación de cuerpo extraño, ardor o dolor en los ojos y mayor sensibilidad a la luz. La xerostomía marcada como signo de la estomatitis sicca se presenta clínicamente como dificultades al hablar durante períodos prolongados y al masticar o insalivar alimentos secos. En comparación con la población general, la prevalencia de la caries dental y la pérdida precoz de dientes es aproximadamente el doble en los pacientes con síndrome de Sjögren y su calidad de vida relacionada con la salud bucodental se reduce considerablemente. Las infecciones orales recurrentes por Candida albicans son 10 veces más frecuentes que en la población general (5). Por otra parte, los síntomas de la sicca son comunes con la edad avanzada y la polifarmacia: Aproximadamente entre el 5% y el 35% de la población general padece sequedad ocular (6), y aproximadamente el 20% de los pacientes odontológicos experimentan sequedad bucal (7). Por lo tanto, para la interpretación de estas molestias es fundamental realizar una historia clínica completa, que incluya la medicación, y una exploración física, seguida de pruebas funcionales especiales. En la tabla 1 se enumeran los diagnósticos diferenciales de las afecciones glandulares. Además, debe prestarse atención a otros síntomas de sicca, como la tos seca en la traqueobronquitis sicca o los síntomas de sicca en la nasofaringe o el tracto genital, que se manifiestan como una mayor susceptibilidad a las infecciones o como dispareunia.

Tabla 1

Hasta el 34% de los pacientes con síndrome de Sjögren refieren inflamación episódica o crónica, típicamente bilateral, de las glándulas parótidas (9). En este caso, es esencial excluir el linfoma no hodgkiniano (LNH) maligno de linaje de células B, que se produce en aproximadamente el 5% de los pacientes con SSp (10), que tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar LNH en comparación con la población general (ratio de riesgo: 13,7). Los predictores clave para el desarrollo de LNH incluyen niveles bajos de complemento (RR: 8,3), crioglobulinemia (RR: 6,8), linfadenopatía (RR: 3,7), hallazgo histológico de estructuras ectópicas similares a centros germinales, inflamación permanente de la glándula parótida y vasculitis cutánea (10, 11). Estos pacientes pertenecen a un grupo de alto riesgo y requieren un seguimiento a intervalos más estrechos y, si es necesario, investigaciones diagnósticas adicionales, como la radiografía de tórax y la ecografía abdominal; sin embargo, no se dispone de recomendaciones válidas para el cribado de linfomas.

Las manifestaciones extraglandulares más comunes son la artralgia y una poliartritis generalmente no erosiva que se produce en aproximadamente el 50% de los pacientes (9). La afectación pulmonar más allá del complejo sicca se manifiesta típicamente como enfermedad pulmonar intersticial o bronquiolitis folicular, normalmente tras muchos años de actividad de la enfermedad (9-12%) (9, 12). Alrededor del 10% de los pacientes presentan lesiones cutáneas, la mayoría en forma de vasculitis con afectación de los vasos pequeños y medianos de las extremidades inferiores. Además, pueden aparecer otras manifestaciones cutáneas menos comunes, como eritema anular, vasculitis urticarial o púrpura hipergammaglobulinémica (9). La afectación renal, que se encuentra en aproximadamente el 5% de los pacientes, suele estar asociada a cambios tubulointersticiales que frecuentemente cursan con acidosis tubular renal distal (ATR tipo 1) con hipotonía muscular hipocalémica; la glomerulonefritis es rara en pacientes con SSp (9, 13).

También es relevante desde el punto de vista clínico la afectación del sistema nervioso periférico, especialmente en las fases más avanzadas de la enfermedad, que suele manifestarse como neuropatía sensorial (10-25%) (9, 14). Más raras y difíciles de identificar son las manifestaciones del SNC; por ejemplo, el diagnóstico diferencial de las lesiones multifocales del SNC en la RM incluye lesiones de esclerosis múltiple que son difíciles de distinguir de las lesiones del SSp (15). En este contexto, es importante la coexistencia del SMS con los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD), que se caracterizan por la presencia de autoanticuerpos contra la acuaporina-4 (4). Si los pacientes dan positivo a este anticuerpo, esto tiene una gran importancia terapéutica diferencial.

Por el contrario, las quejas inespecíficas como la fatiga y el dolor difuso son más difíciles de evaluar. Sin embargo, la fatiga es el síntoma experimentado como más angustioso por el paciente, determinando la frecuencia de visitas al médico, la calidad de vida así como la aptitud para el trabajo (16, e1). Deben excluirse otras afecciones en el diagnóstico diferencial de la fatiga, como el hipotiroidismo, la anemia y los trastornos del sueño, y también deben tenerse en cuenta las dificultades para hacer frente a la enfermedad.

Las mujeres anti-Ro/SSA- y anti-La/SSB-positivas que deseen tener hijos requieren un asesoramiento especial. La transmisión placentaria de estos anticuerpos puede provocar una inflamación con la consiguiente esclerosis del nodo auriculoventricular (AV) que conlleva el riesgo de que el feto desarrolle un bloqueo cardíaco congénito. En el 80% de los casos se produce un bloqueo cardíaco completo e irreversible y en el 20% la mortalidad fetal aumenta significativamente (17). La monitorización ultrasonográfica semanal del ritmo cardíaco del feto entre las semanas 16 y 31 de gestación es esencial tanto para la evaluación pronóstica como para el manejo.

Pronóstico

En general, el pronóstico del síndrome de Sjögren es favorable. La esperanza de vida de los pacientes con SSp es comparable a la de la población general (18). Sin embargo, la calidad de vida de los pacientes se ve reducida por las diversas manifestaciones de la enfermedad. Las enfermedades cardiovasculares, las infecciones, los tumores sólidos y el linfoma son las principales causas de muerte. En los pacientes con sSS, la esperanza de vida viene determinada por la enfermedad primaria.

Patogénesis

Al igual que ocurre con la mayoría de las enfermedades autoinmunes, la etiología del síndrome de Sjögren aún no se conoce del todo (e2-e5, 19). Los conceptos actuales de su patogénesis se resumen en la eFigure.

eFigure

Criterios de clasificación y evaluación diagnóstica

Desde la década de 1970, se han establecido y evaluado diversos criterios de clasificación. Recientemente, los criterios estadounidenses existentes desde 2012 fueron integrados por primera vez en la clasificación actual por las principales sociedades, ACR (American College of Rheumatology) y EULAR (European League Against Rheumatism). En los pacientes que han experimentado síntomas de sicca durante al menos 3 meses, estos se basan en otras pruebas funcionales (por ejemplo, la prueba de Schirmer) o exámenes serológicos (Anti-Ro/SSA) e histológicos (biopsia de glándula salival labial). Entre estas investigaciones, los anticuerpos Anti-Ro/SSA y una biopsia de glándula salival labial anormal tienen la mayor especificidad; en consecuencia, son los criterios con los valores más altos. Una puntuación mínima de 4 permite la clasificación como síndrome de Sjögren (Cuadro). La Figura muestra un algoritmo de diagnóstico del síndrome de Sjögren, basado en los criterios de clasificación revisados y en las distintas manifestaciones de la enfermedad.

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Figura 1

Pruebas objetivas de los síntomas de la sicca

La prueba de Schirmer y la de Saxon son fáciles de realizar, pero sus resultados no se correlacionan bien con las quejas del paciente y deben evaluarse en el contexto general. En este caso, la cooperación con el departamento de oftalmología es crucial: La aplicación tópica de tinciones vitales (verde de lisamina o fluoresceína) se utiliza para visualizar y clasificar las lesiones corneales y conjuntivales asociadas a la queratoconjuntivitis sicca. La medición directa de la salivación es el patrón de oro para el diagnóstico, pero requiere mucho tiempo en la práctica clínica diaria. La sialografía parotídea y la gammagrafía de las glándulas salivales carecen de suficiente especificidad. Como método no invasivo, la ecografía de las principales glándulas salivales forma parte de la práctica clínica diaria. Sin embargo, el método aún no está suficientemente validado para incluirlo en los criterios de clasificación (21).

Pruebas de laboratorio

Las pruebas de inmunofluorescencia para los anticuerpos antinucleares (ANA) son muy relevantes para el diagnóstico de los trastornos del tejido conectivo. Hasta el 83% de los pacientes con SSp dan positivo a los ANA (22). Sin embargo, los títulos son bajos (23). En los pacientes con títulos positivos de ANA, un patrón de fluorescencia moteada fina es fuertemente indicativo de anticuerpos anti-Ro/SSA y/o anti-La/SSB, que se revela en aproximadamente el 40% al 75% y el 23% al 52% de los pacientes con SSP, respectivamente (24). Con el reciente aumento del valor diagnóstico asignado a los anticuerpos anti-Ro/SSA en el sistema de clasificación actual, cabe esperar que un número significativamente mayor de pacientes con síndrome de Sjögren recién clasificados tenga niveles elevados de anticuerpos en comparación con las cohortes históricas. Los títulos de anticuerpos positivos se correlacionan con un inicio temprano de la enfermedad, una infiltración tisular más intensa y una mayor prevalencia de las manifestaciones extraglandulares. Sin embargo, los pacientes con otros trastornos del tejido conectivo también pueden dar positivo a los anticuerpos anti-Ro/SSA. En este caso, el contexto clínico es vital, especialmente para diferenciar entre entidades de enfermedad que se solapan. Curiosamente, se han detectado fenómenos serológicos autoinmunes hasta 20 años antes de la aparición de los primeros signos y síntomas de la enfermedad (25). Otras anomalías serológicas incluyen la presencia de factores reumatoides (60-75%), así como la hipergammaglobulinemia policlonal como signo de un aumento de la actividad de las células B.

El desarrollo de biomarcadores, que proporcionan información pronóstica y un medio para supervisar la progresión de la enfermedad, ha alcanzado ahora la fase de establecimiento. Un aumento de la beta2-microglobulina y de las cadenas ligeras libres de las inmunoglobulinas se asocia a un mayor riesgo de linfoma (26). El Siglec-1 ha surgido recientemente como un nuevo biomarcador. Este marcador indirecto de interferón se correlaciona con un alto nivel de actividad de la enfermedad, así como con manifestaciones extraglandulares (27).

Histopatología

El hallazgo histopatológico de infiltrados linfocíticos focales periductales localizados en el tejido glandular exocrino junto con unidades acinares por lo demás intactas es patognomónico del síndrome de Sjögren. Estas infiltraciones consisten principalmente en células T CD4+, con algunas células T CD8+ adicionales y células B CD19+, células plasmáticas y células dendríticas. Para diferenciar el síndrome de Sjögren de otras entidades patológicas se requiere una profunda experiencia en línea con las recomendaciones internacionales sobre la interpretación de los hallazgos histopatológicos (28). Un número mínimo de 50 células monocíticas/4 mm² se definió como una puntuación de foco (FS) de 1. Una puntuación de foco ≥1 se correlaciona con las características fenotípicas del síndrome de Sjögren.

Manejo

A pesar de los continuos avances en nuestra comprensión de los mecanismos implicados en la patogénesis de la enfermedad, actualmente no se dispone de un tratamiento específico del síndrome de Sjögren. El tratamiento se decide de forma individual en función de la actividad de la enfermedad y de la presencia y el alcance de las manifestaciones extraglandulares. En los pacientes con sSS, la indicación del tratamiento se basa en la enfermedad subyacente. En general, el tratamiento debe ser proporcionado por un equipo interdisciplinar, que incluya a médicos de familia, reumatólogos, oftalmólogos y especialistas en ETN, así como a dentistas. En función del órgano u órganos implicados y de los síntomas que se presenten, puede ser necesario consultar a otros especialistas (ginecólogos, neumólogos, neurólogos, etc.). El tratamiento modificador de la enfermedad se reserva para los pacientes con afectación extraglandular. Para medir la actividad de la enfermedad sistémica, se desarrolló y validó el Índice de Actividad de la Enfermedad del Síndrome de Sjögren EULAR (ESSDAI) (29, e7).

Manejo de los síntomas de la sicca

En la mayoría de los pacientes, el objetivo principal de la terapia es mejorar la calidad de vida tratando los síntomas de la sicca y la fatiga. Al mismo tiempo, esta es una tarea muy difícil para los médicos, ya que las opciones de tratamiento basadas en la evidencia son escasas y la mayoría de los enfoques terapéuticos son sólo sintomáticos (Tabla 2). La educación de los pacientes desempeña un papel importante, centrándose en el cumplimiento de las normas de comportamiento cotidianas (30), dirigidas a los factores ambientales (por ejemplo, la humidificación del aire), la prevención (por ejemplo, el flúor para la prevención de la caries, dejar de fumar) y la evitación de los factores que aumentan la fatiga (por ejemplo, higiene del sueño), así como la forma física (entrenamiento de resistencia aeróbica para combatir la fatiga).

Tabla 2

Se dispone de diversos sustitutos lagrimales para tratar la queratoconjuntivitis sicca. La composición de los sustitutos lagrimales varía de acuerdo con la compleja fisiología de la película lagrimal preocular de tres capas (capa lipídica, capa acuosa y capa de mucina). Dado que los mecanismos inmunitarios desempeñan un papel fundamental en la patogénesis del ojo seco, el tratamiento antiinflamatorio con colirios de ciclosporina A ha adquirido una importancia significativa. Su eficacia se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios (ECA) y, basándose en los datos de estos estudios, la emulsión catiónica de ciclosporina A al 0,1% recibió la autorización de comercialización de la Agencia Europea del Medicamento (31). Otras medidas que aumentan significativamente la calidad de vida de estos pacientes son el uso de tapones puntuales y la adaptación de lentes de contacto extragrandes («lentes esclerales») con función de almacenamiento de agua (32). Por lo tanto, la cooperación con los oftalmólogos es esencial.

La xerostomía es tratada conjuntamente por dentistas y otorrinolaringólogos. La superficie de la mucosa oral es comparativamente grande y es necesario humedecer diferentes estructuras de la cavidad oral (lengua, dientes, encías, mucosa oral). Además, la composición de la saliva varía según la función y el momento del día. No se puede conseguir una compensación terapéutica óptima de las complejas funciones de la saliva. Dos revisiones sistemáticas sobre tratamientos tópicos/no farmacológicos llegan a la conclusión de que, si bien se pueden aliviar los síntomas, no se puede aumentar el flujo de saliva (33, 34). El cuidado dental de los pacientes con xerostomía es especialmente difícil, ya que la falta de saliva reduce la tolerabilidad de las restauraciones dentales extraíbles. Por el contrario, en los pacientes con síndrome de Sjögren se consiguen buenos resultados con el tratamiento con implantes dentales (35).

Tratamiento modificador de la enfermedad

La decisión de intensificar el tratamiento depende de la actividad de la enfermedad y del sistema de órganos afectado. Sin embargo, los pocos ECA que evaluaron el uso de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) convencionales o agentes biológicos en pacientes con síndrome de Sjögren no aportaron pruebas concluyentes que apoyaran su eficacia (30, 36). Las decisiones de tratamiento se basan con frecuencia en las experiencias con entidades de enfermedades reumáticas relacionadas, como el lupus eritematoso sistémico. De forma análoga a otros trastornos del tejido conectivo, la hidroxicloroquina, un agente con un perfil de efectos secundarios favorable, es el fármaco de elección para diversas manifestaciones sistémicas de leves a moderadas, como artralgia, artritis, lesiones cutáneas y fatiga. El ejemplo de la hidroxicloroquina pone de manifiesto los retos que plantea el diseño de los estudios y la selección de los pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento. Un ensayo controlado y aleatorizado sobre el SSp no encontró diferencias entre la hidroxicloroquina y el placebo en lo que respecta a los síntomas de la sicca, el dolor y la fatiga después de 24 semanas (37). Sin embargo, este estudio tenía importantes limitaciones: La actividad de la enfermedad en estos pacientes era baja, el período de seguimiento era corto y el criterio de valoración principal no estaba validado. Para aumentar la validez de futuros ECA que investiguen esta enfermedad heterogénea, es esencial reclutar grupos de pacientes representativos y seleccionar criterios de valoración primarios sólidos.

Con respecto a la fatiga, un estudio piloto demostró una eficacia moderada de rituximab (38). Lamentablemente, esto no fue confirmado por un gran ECA realizado algunos años después (39).

Las recomendaciones de tratamiento con respecto a la inmunosupresión varían según la afectación de los órganos (Tabla 3). En los pacientes con manifestaciones orgánicas graves, el uso de dosis elevadas de metilprednisolona y ciclofosfamida es de probada eficacia. Para la vasculitis grave, especialmente con crioglobulinemia concomitante, el rituximab o la plasmaféresis son las opciones de tratamiento recomendadas. En los pacientes con LNH, el tratamiento se elige en función de la subentidad y el estadio según las directrices actuales sobre el tratamiento de los trastornos hemato-oncológicos.

Tabla 3

El tratamiento recomendado para las mujeres embarazadas con síndrome de Sjögren y un alto riesgo de bloqueo cardíaco congénito es la hidroxicloroquina para minimizar el riesgo; sin embargo, esta recomendación se basa únicamente en la evidencia de estudios retrospectivos (40).

Actualmente se están evaluando nuevos enfoques de tratamiento, dirigidos a los mecanismos fisiopatológicos, en ECAs con instrumentos validados (ESSDAI): modulación de la hiperactividad de las células B (p. ej, belimumab), el antagonismo de la coestimulación de las células T (p. ej., abatacept), las citoquinas efectoras (p. ej., interleucina-6-receptor/tocilizumab; interferón α/anifrolumab), así como la prevención de la formación de estructuras ectópicas de tipo centro germinal (p. ej., bloqueo de la linfotoxina-βR). Estos estudios se enfrentan al reto de demostrar la eficacia de los tres complejos sintomáticos -sicca, fatiga y manifestaciones extraglandulares.

Declaración de conflicto de intereses
El Prof. Dörner recibió honorarios por consultoría de UCB, Novartis y Roche, así como apoyo financiero para la realización de estudios clínicos de UCB y Novartis.

El Prof. Pleyer recibió honorarios por consultoría y conferencias de Santen, Théa y Allergan.

El Prof. Burmester recibió apoyo financiero para la realización de estudios clínicos de Novartis, UCB y Roche.

El Dr. Stefanski, el Dr. Tomiak y el Prof. Dietrich declaran que no existe ningún conflicto de intereses.

Manuscrito recibido el 13 de diciembre de 2016; versión revisada aceptada el 14 de marzo de 2017

Traducido del alemán original por Ralf Thoene, MD.

Autor correspondiente
Dr. med. Ana-Luisa Stefanski
Charite Universitatsmedizin Berlin
Rheumatologie und klinische Immunologie
Charitéplatz 1
10117 Berlin, Germany
[email protected]

Material complementario
Para las referencias electrónicas, consulte:
www.aerzteblatt-international.de/ref2017

Figura:
www.aerzteblatt-international.de/17m0354