Tabla I.

Antimicrobiano	Inhibitorio	Bactericida
Doxiciclina(medicamento de elección)	Excelente	Excelente
Rifampicina	Buena	Usualmente
CloranfenicolGentamicina	Débil	Mínima o ninguna
FluoroquinolonasBeta-lactámicosCarbepenemsTrimethoprim-sulfamethoxasoleClindamicinaEritromicinaAzitromicina	Mínima o ninguna	Ninguna

Recomendaciones de la IDSA para el tratamiento de la anaplasmosis granulocítica humana

No existen recomendaciones formales de la IDSA para el tratamiento de la HME, pero las recomendaciones de la HGA deberían ser igualmente aplicables (ver Tabla II).

Tabla II.n

A continuación se enumeran otras modalidades terapéuticas clave.

• Los cuidados de apoyo habituales acompañan a la terapia antibiótica en los pacientes hospitalizados.

• Las complicaciones de moderadas a graves pueden ocurrir hasta en 1/3 de los adultos que son hospitalizados con EMH. Las complicaciones tienden a ocurrir con más frecuencia en pacientes inmunocomprometidos (por ejemplo, VIH) y en los ancianos. Las complicaciones notificadas incluyen:

  Meningoencefalitis

  Tarifes

  Trastornos de tipo shock tóxico

  .

  Linfohistiocistosis hemofagocítica (HLH)

  Coagulación intravascular diseminada (CID)

  Insuficiencia renal aguda

  Miocarditis

  Sangrado gastrointestinal

  Hepatitis

  Rabdomiólisis

  Pancreatitis

• La mayoría de estas complicaciones también pueden ocurrir con la anaplasmosis, pero con menor frecuencia.

• En las infecciones no complicadas, la respuesta al tratamiento suele ser rápida (defervescencia en 24-48 horas). La falta de defervescencia debe llevar a reconsiderar el diagnóstico.

• Aproximadamente la mitad de los pacientes con sospecha de padecer una de estas infecciones son ingresados en el hospital. La tasa de letalidad es del 3% para la ehrlichiosis y del 0,5-1,0% para la anaplasmosis.

• Los factores de riesgo de una infección complicada, extensa o mortal incluyen:

  Edad avanzada

  Inmunosupresión

  VIH (especialmente con un recuento de linfocitos CD4 <200/ml)

  Gammapatía monoclonal-asplenia

Añadir aquí escenarios hipotéticos:

• Si un paciente en la región endémica para la ehrlichiosis desarrolla una erupción petequial, considere la Fiebre Manchada de las Montañas Rocosas como un diagnóstico alternativo. Se sabe que la ehrlichiosis causa una erupción petequial, pero no una que afecte a las palmas de las manos y las plantas de los pies. La distinción entre las infecciones es más académica que práctica, ya que ambas infecciones se tratan eficazmente con doxiciclina. Otras consideraciones diagnósticas podrían ser: la meningococemia, la infección por estreptococos del grupo A en niños, la sepsis neumocócica abrumadora (u otra) en un individuo asplénico y las infecciones enterovirales atípicas.

• Un paciente en una región endémica para la anaplasmosis también puede tener la enfermedad de Lyme concomitante o (mucho menos probable) la babesiosis. También deben pedirse pruebas para estas entidades. También hay que tener en cuenta que los pacientes tratados con rifampicina no están cubiertos por la enfermedad de Lyme concomitante. Si se detecta una coinfección de Lyme, debe añadirse al régimen un tratamiento específico para el estadio de la enfermedad de Lyme.

La distribución geográfica de los casos viene determinada por la distribución de las garrapatas. Dos especies de estos patógenos (Ehrlichia chaffeensis y E. ewingii) se transmiten principalmente por la picadura de Amblyomma americanum (la garrapata de la estrella solitaria). E. chaffeensis también puede ser transmitida por Dermacentor variabilis (la garrapata americana del perro).

Anaplasma phagocytophilum es transmitida por Ixodes scapularis, el vector de la enfermedad de Lyme, en la costa este de los EE.UU. y el medio oeste superior, e I. pacificus en la costa oeste. La distribución geográfica de estas especies de garrapatas en el territorio continental de EE.UU. se muestra en las figuras 3 y 4. La LME también es transmitida por garrapatas Ixodes, pero hasta ahora sólo se ha visto en las zonas del medio oeste de transmisión de Lyme.

Figura 3.

Figura 4.

Erlichiosis humana

La tasa de incidencia estimada de la ehrlichiosis en EE.UU. fue de aproximadamente 2,5 por millón de residentes en 2010. Sin embargo, un análisis de 4.613 casos entre 2008 y 2012 sugiere que una estimación más reciente de la tasa de incidencia de E. chaffeensis es de 3,2 por millón de personas-año. Las tasas de incidencia más elevadas se dan en personas mayores de 50 años, pero esto podría reflejar un sesgo de constatación, ya que los grupos de mayor edad también tienen más probabilidades de sufrir una infección más grave. Las tasas de incidencia varían drásticamente entre los estados endémicos y los no endémicos. Las tasas de incidencia en Oklahoma, Missouri, Virginia y Arkansas oscilaron entre 19,4 y 30,9 por millón de personas-año; mientras que la tasa de incidencia en 6 estados del oeste de EE.UU. fue de 0. La mayoría de los casos se producen entre mayo y septiembre, pero las infecciones adquiridas en los estados del sur pueden tener una temporada más prolongada debido al clima más cálido para la alimentación de las garrapatas. La tasa de hospitalización de los casos de E. chaffeensis fue del 57%; la tasa global de mortalidad fue del 1%, pero fue del 4% en niños <5 años de edad. Hubo 55 casos de E. ewingii (tasa de incidencia = 0,04 por millón de personas-año). El 77% de estos casos fueron hospitalizados; no hubo muertes.

Anaplasmosis humana

La incidencia estimada de anaplasmosis en los Estados Unidos fue de aproximadamente 6,1 por millón de residentes en 2010. Un estudio repetido de casos entre 2008-2012 sugirió una tasa de incidencia nacional de 6,3 por millón de personas-año. Sin embargo, las tasas en Minnesota y Wisconsin fueron de 97,3 y 79,1 por millón de personas-año, respectivamente. El 88% de los casos notificados surgen en sólo 6 estados de Estados Unidos (Nueva York, Connecticut, Rhode Island, Massachusetts, Wisconsin y Minnesota). La vigilancia activa de la enfermedad en humanos en una región alrededor de Lyme, Connecticut, mostró tasas de incidencia tan altas como 24-51 por cada 100.000 residentes al año. La mayoría de las infecciones se producen entre mayo y noviembre, siendo el mes de mayor incidencia el de junio. Como en el caso de la ehrlichiosis, las mayores tasas de incidencia se dan en personas mayores de 50 años. En los estados endémicos, entre el 10 y el 50% de las garrapatas Ixodes capturadas son portadoras de Anaplasma spp. Además, dado que Amblyomma americanum también se encuentra en el sur de Nueva Inglaterra, se ha descubierto que entre el 8 y el 12% de estas garrapatas también son portadoras de E. chaffeensis.

Las garrapatas son los vectores de la ehrlichiosis y la anaplasmosis, pero no son un reservorio (como lo son para la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas). Esto se debe a que estos patógenos no se transmiten de forma transovariante en las garrapatas, es decir, las garrapatas madre no transmiten las infecciones a la progenie a través de sus huevos. La infección se transmite por vía transestatal, es decir, de una etapa de la metamorfosis a la siguiente. La consecuencia práctica de esta disposición para la epidemiología es que la garrapata que transmite la infección al ser humano debe alimentarse primero de un animal reservorio infectado antes de ser infecciosa para el ser humano en su siguiente fase metamórfica. Por ejemplo, una ninfa de Ixodes scapularis puede infectar a un humano si se alimentó del ratón reservorio durante la temporada anterior.

Se sabe por estudios en animales que A. phagocytophilum se transmite de una garrapata infectada a un mamífero huésped sólo después de que la garrapata haya estado adherida y alimentándose durante 24-48 horas. El acto de alimentarse presumiblemente desencadena la replicación del organismo infeccioso y su secreción en la saliva de la garrapata. Se supone que las Ehrlichia se transmiten de forma similar. La consecuencia de esta transmisión retardada es que la retirada temprana de la garrapata puede interrumpir la transmisión de la infección, como ocurre también en el caso de la enfermedad de Lyme.

• Ehrlichiosis: En Tennessee, un estudio de seroprevalencia mostró que el 12,5% de los residentes tenían anticuerpos contra E. chaffeensis.

• Anaplasmosis: En Wisconsin, un estudio de seroprevalencia mostró que el 14,9% de los residentes sin antecedentes de picadura de garrapata tenían anticuerpos contra Anaplasma phagocytophilum.

Todas estas infecciones son zoonosis. Hay numerosas ehrlichias y anaplasmas que son patógenos exclusivos de los animales y no infectan a los humanos. Algunos son patógenos veterinarios importantes. Las relaciones de los patógenos humanos con los animales se muestran en la Tabla III.

Tabla III.n

¿Qué patógenos son responsables de esta enfermedad?

Tabla III. Causas de la ehrlichiosis y anaplasmosis humanas

Las ehrlichias y los anaplasmas son patógenos intracelulares obligados y sólo pueden propagarse en células vivas.

Tras la inyección del patógeno en el torrente sanguíneo por la garrapata infectante, las ehrlichias y los anaplasmas entran en los leucocitos objetivo a través de una vía endocítica. Están contenidos en un endosoma unido a la membrana dentro de la célula huésped. El endosoma madura con respecto a la inclusión de ciertos marcadores endosomales tardíos en la membrana, pero no se acidifica normalmente. La vía del endosoma infectado no fusiona los lisosomas, y presumiblemente permite a los organismos adquirir nutrientes y replicarse dentro de la célula. Estos endosomas repletos de organismos crean la apariencia de mórula en la célula que tiene valor diagnóstico cuando se observan en frotis de sangre teñidos.

En muchos pacientes (particularmente los inmunocomprometidos), la gravedad de la enfermedad se correlaciona con la magnitud de la bacteriemia y el número de células que contienen mórula. Sin embargo, esto no siempre es así, y se han producido casos mortales sin que se detecten mórulas en la sangre o en la médula ósea. En la enfermedad grave, pueden producirse infiltrados linfohistiocíticos sin daños en los vasos sanguíneos ni trombosis. Se ha observado necrosis focal en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. Las hemorragias difusas pueden afectar a múltiples tejidos. Pueden producirse hemorragias o daños alveolares en el pulmón junto con neumonitis intersticial y edema.

Se supone que la inmunidad mediada por células es necesaria para eliminar esta infección intracelular. Una respuesta inmunitaria eficaz consiste en la generación de células CD4 productoras de IFN-gamma específicas de Ehrlichia, células CD8 citotóxicas y anticuerpos específicos de Ehrlichia. Los experimentos en ratones endogámicos aclaran la importancia relativa de estos elementos. Los ratones endogámicos que carecen de TLR-4 presentan un retraso en la eliminación del patógeno, y las cepas que carecen de moléculas MHC de clase II no pueden eliminarlo en absoluto. Esto sugiere que los linfocitos CD4 son necesarios para eliminar la infección, una proposición que concuerda con la observación de una infección grave e incontrolada en pacientes con SIDA.

La historia de mordedura de garrapata es útil cuando está presente, pero el informe de una mordedura en un paciente febril es probable que se asocie con el tamaño de la garrapata que la mordió. Amblyomma americanum es una garrapata mucho más grande que Ixodes scapularis, y es mucho menos probable que se pase por alto una picadura de un adulto. En cambio, las garrapatas ninfas de Ixodes se confunden fácilmente con manchas, sobre todo en los pacientes de mayor edad, cuya piel es más probable que tenga manchas pigmentadas que ayudan a ocultar la garrapata ninfal. En consecuencia, los antecedentes de picaduras de garrapatas son más frecuentes en las zonas de EMH endémica que en las regiones donde se adquiere la AGH.

La prevención de las picaduras de garrapatas es la mejor manera de evitar estas enfermedades. Ciertamente, la retirada temprana de las garrapatas después de su fijación puede reducir la probabilidad de transmisión, pero no es tan beneficioso como evitar por completo la fijación de las garrapatas. La ropa protectora y los repelentes son fundamentales. La ropa puede rociarse con productos a base de permetrina, como Permanone®, para evitar que las garrapatas accedan a la ropa. La aplicación de DEET en las zonas expuestas de la piel es eficaz, al igual que algunos derivados del aceite de eucalipto.

El desarrollo de una vacuna para la ehrlichiae se ha visto obstaculizado por la diversidad genética de sus proteínas de la membrana externa. Experimentos recientes en ratones han demostrado que la inmunización con la proteína de la membrana externa P28 de E. chaffeensis da lugar a respuestas duraderas de las células T y B que confieren protección contra el desafío. La cuestión de si este inmunógeno puede aprovecharse para una vacuna humana eficaz sigue abierta.

La terapia antibiótica profiláctica tras una picadura de garrapata no se recomienda como estrategia de rutina.

Wormser, GP, Dattwyler, RJ, Shapiro, ED. «The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America». Clin Infect Dis. vol. 43. 2006. pp. 1089-1134. (Incluye una discusión sobre la justificación del tratamiento de la anaplasmosis en diferentes grupos de tratamiento y la clasificación de la evidencia disponible.)

Biggs, HM, Behravesh, CB, Bradley, KK. «Diagnóstico y manejo de las enfermedades rickettsiales transmitidas por garrapatas: Fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, ehrlichiosis y anaplasmosis – Estados Unidos: guía práctica para médicos y otros profesionales de la salud y la salud pública». Recomendaciones e informes de MMWR. vol. 65. 2016. pp. 1-44. (Incluye recomendaciones de los CDC para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades transmitidas por garrapatas en general y con secciones específicas dedicadas a Ehrlichia y Anaplasma.)

Rand, JV, Tarasen, AJ, Kumar, J. «Intracytopplasmic granulocytic morulae counts on confirmed cases of ehrlichiosis/anaplasmosis in the Northeast». Am J Clin Pathol. vol. 141. 2014. pp. 683-86. (A catorce casos de anaplasmosis diagnosticados por PCR o serología se les examinaron los frotis periféricos. 11 (78,6%) se consideraron positivos para mórulas al contar 100 granulocitos. Cuando se examinaron 200 granulocitos, se diagnosticaron los 14 casos.)

Maurin, M, Bakken, JS, Dumler, JS. «Antibiotic susceptibilities of () strains from various geographic areas in the United States». Antimicrob Ag Chemother. vol. 47. 2003. pp. 413-415. (Un estudio representativo de la susceptibilidad a los antibióticos utilizando células HL-60 para cultivar los aislados. Este estudio demuestra la espectacular superioridad de la doxiciclina sobre la mayoría de los demás antibióticos in vitro y proporciona una justificación adicional para considerarla el fármaco de elección.)

Dumler, JS, Madigan, JE, Pusterla, N, Bakken, JS. «Ehrlichiosis en humanos: epidemiología, presentación clínica, diagnóstico y tratamiento». Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. S45S51(Large study of the clinical features and complications of 471 casses of monocytic ehrlichiosis and 700 cases of granulocytic anaplasmosis.)

Hamburg, BJ, Storch, GA, Micek, ST, Kollef, MH. «Importancia del tratamiento temprano con doxiciclina en la ehrlichiosis humana». Medicine. vol. 87. 2008. pp. 53-60. (Un análisis de cohorte retrospectivo de pacientes positivos a la PCR en el Hospital Barnes-Jewish de St. Louis que analiza el impacto clínico del tratamiento dentro de las 24 horas del ingreso hospitalario frente al inicio tardío de la terapia.)

Paddock, CD, Folk, SM, Shore, GM. «Infecciones con y en personas coinfectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana». Clin Infect Dis. vol. 33. 2001. pp. 1586-1594. (En este estudio, las 6 víctimas mortales entre las 20 de este estudio fueron causadas por E. chaffeensis y todas las víctimas mortales se produjeron en pacientes con recuentos de linfocitos CD4 <200/mm3. Sólo 2 de los 4 pacientes con E. ewingii fueron hospitalizados, lo que sugiere una menor virulencia de este último patógeno.)

Ratnasamy, N, Everett, ED, Roland, WE. «Central nervous system manifestation of human ehrlichiosis». Clin Infect Dis. vol. 23. 1996. pp. 314-319. (Una revisión de 21 pacientes del Hospital de la Universidad de Missouri y de otros lugares que tuvieron manifestación del SNC y examen del LCR – un breve compendio de experiencia que puede ser útil para los profesionales que realizan punciones lumbares en este entorno.)

Johnsom, DKH, Schiffman, EK, David, JP. «Infección humana por un patógeno similar a Ehrlichia muris, Estados Unidos, 2007-2013». Emerg Inf Dis. vol. 21. 2015. pp. 1794-99. (Único análisis de 69 casos diagnosticados y caracterizados por PCR y serología. El número anual de casos detectados aumentó en todos los años del estudio. Este estudio mostró que no se observaron mórulas en ninguno de los casos positivos, lo que posiblemente explica el retraso en el reconocimiento de la especie Ehrlichia.)

Códigos CIE-10-CM

A77.41: Ehrlichia chaffeensis

Convierte directamente a: 2015 ICD-9-CM 082.41 Ehrlichia chaffeensis

A77.49: Ehrlichiosis, otras

Se convierte directamente en: 2015 ICD-9-CM 082.49 Otra ehrlichiosis

A77.40: Ehrlichiosis, no especificada (incluye anaplasmosis)

Se convierte directamente en: 2015 ICD-9-CM 082.40 ehrlichiosis, sin especificar